Клиническая генетика

Акаталазия

admin — Tue, 27 Jul 2010 15:52:19 +0000

Каталаза (*115500. КФ 1.11.1.6, ген CAT). Точечные мутации гена приводят к развитию акаталазии (акаталаземия, Такахары болезнь): врождённое отсутствие или низкий уровень каталазы крови, часты повторяющиеся инфекции и изъязвления дёсен, полости рта, носоглотки вследствие невозможности или ослабления гидролиза Н202 • Примечания • Болезнь впервые описал отоларинголог Такахара
• Распространённость акаталазии особенно велика в Японии (частота гетерози-гот 1,4%).

Аминоацидурия

admin — Thu, 08 Jul 2010 15:52:39 +0000

Аминоацидурия (аминокислотурия) — выведение повышенного количества аминокислот с мочой или наличие в моче продуктов их обмена, в норме не содержащихся в ней (например, кетоновые тела); развивается преимущественно вследствие наследственных нарушений транспорта аминокислот через эпителий почечных канальцев. Суммарная частота различных урий (включая фенилкетонурию) достигает (по некоторым, скорее заниженным, оценкам) 1:200 новорождённых.
• Аминоацидурия двухосновная — наследственный дефект (р) транспорта лизина, орнитина и аргинина (но не цистина). Тип 1 (*222690): диарея, выраженное отставание в умственном развитии, непереносимость фенотиазинов. Тип II (222700, 14qll.2, ген LPI) изучен у финнов: для гомозигот характерны гипераммониемия, непереносимость белка (лизинумилеская).
• Аргининосукцинатная ацидурия — фермент цикла мочевины (*207900, КФ 4.3.2.1, 7cen—qll.2, ген ASL, р) аргининосукциназа катализирует расщепление N-(/-аргинино)сукцината до /-аргинина и фумарата; при наследуемом нарушении (аргининосукцинатная ацидурия) повышена экскреция аргининянтарной кислоты, наблюдаются эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития, поражения печени.
• Аспартатглутаматурия (222730, 9р24, ген ЕААС1, р). Клинически: умственная отсталость, гипогликемия голодания.
• Болезнь Хартнапов — см. Триптофанурия.
• Гомоцистинурия. Разной выраженности отставание в умственном развитии, психическая патология, высокий риск сердечно-сосудистых катастроф (см. Гомоцистинурия).
• Иминоглицинурия — наследственный дефект транспорта пролина, гидроксип-ролина и глицина (*242б00, р). Клинически: атрофия сосудистой оболочки глаза и сетчатки, отставание в умственном развитии. Лабораторно: гидроксипролинурия, гиперглицинурия, пролинурия.
• Кетоацидурия — недостаточность сукцинил-КоА-ацетоацетат трансферазы (#245050, КФ 2.8.3.5, 5р13, дефект гена SCOT [601424], р) — фермента митохондри-ального матрикса, катализирующего первую ступень распада кетоновых тел. Клинически: тяжёлый рецидивирующий кетоацидоз, рвота, одышка. Лабораторно: недостаточность сукцинил-КоА-3-ацетоацетат трансферазы, кетонурия.
• Метилмалоновая ацидурия — см. Ацидурия метилмалоновая.
• Орнитинурия — см. «Орнитин-8-аминотрансфераза» в статье Недостаточность ферментов цикла мочевины.
• Синдром голубой пелёнки — см. Триптофанурия.
• Триметиламинурия (синдром рыбного запаха, #602079, lq23—q25, ген FMOJ) развивается при мутациях гена, кодирующего флавин монооксигеназу 3 (136132, КФ 1.14.13.8). Имеющие отвратительный запах триметиламины — продукт кишечного бактериального брожения (субстрат — холин яичного желтка, печени, требухи, сыров, овощей, соевых бобов, гороха; триметиламины содержат морские рыбы). При триметиламинурии эти зловонные соединения выделяются с мочой, потом, выдыхаемым воздухом. Для гомозигот также характерны тахикардия, тяжёлые гипертензионные кризы (например, после употребления содержащего тира-мин сыра).
• Цистинурия. Нефролитиаз, часто осложняющийся почечной недостаточностью.
• Цитруллинурия — см. «Аргининосукцинат синтетаза» в статье Недостаточность ферментов цикла мочевины.
Лечение проводят индивидуально (в зависимости от конкретного дефекта). Общие принципы: • Диета с пониженным содержанием белка • Обильное питьё • Ощелачивание мочи для предупреждения образования камней • D-пеницилламин (в рефрактерных случаях при цистинурии) • Никотинамид внутрь (при болезни Хар-тнапа) • Литотомия (по показаниям).
Профилактика. Серьёзные и нерешённые проблемы — доступная сеть генетического консультирования и тотальный скрининг новорождённых (как и ЭКГ для идентификации врождённых дефектов сердечно-сосудистой системы). МКБ. Е72.9 Нарушение обмена аминокислот неуточнённое MIM • 222730 Аспартатглутаматурия • 242600 Иминоглицинурия • 602079 Три-метиламинурия • Аминоацидурия двухосновная (222690, 222700)

Амиотрофии

admin — Sat, 19 Jun 2010 15:52:56 +0000

Амиотрофия — нарушение трофики мышц, сопровождающееся истончением мышечных волокон и уменьшением их сократительной способности, обусловленное поражением нервной системы: мотонейронов (на различных уровнях ЦНС — нейроны двигательной коры, ядер ствола мозга, передних рогов спинного мозга) или периферических нервных волокон. Различают амиотрофии наследственные и симптоматические.
Амиотрофии наследственные — общее название группы чувствительных и двигательных невропатий, а также других заболеваний, дифференцируемых по электрофизиологическим критериям и сочетанным нарушениям (например, атаксии, ретинит, глухота).
• Невральная амиотрофия Шарко—Мари—Тута.
• Спинальная амиотрофия Верднига—Хоффмана (*253300, 5q, ген SMA, р): прояв-
ляется на 1-м году жизни (при медленном течении— в возрасте до 4 лет). Прогрессирующая дегенерация двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и ствола мозга. Клинически: периферические параличи и амиотрофии конечностей и туловища, слабость, бульбарные симптомы; различают три формы заболевания: врождённую, раннюю детскую и позднюю. <=> Верднига— Хоффмана болезнь <=> наследственная спинальная амиотрофия <=> атрофия семейная спинальная детского возраста <=> Верднига—Хоффмана прогрессирующая мышечная атрофия.
• Спинальная юношеская псевдомиопатическая мышечная атрофия Кугельберга—
Веландер (*253600, р; * 158600, ЧЯ): медленно прогрессирующая атрофия мышц проксимальных отделов конечностей, обусловленная поражением мотонейронов передних рогов спинного мозга; проявляется слабостью, непроизвольными сокращениями отдельных мышц; начало заболевания в возрасте от 2 до 17 ле-т. <=> атрофия псевдомиопатическая <=> дистрофия мышечная прогрессирующая с фибриллярным подёргиванием <=> Кугельберга—Веландер болезнь <=> юношеская (ювенильная) мышечная атрофия.
• Синдром Дежерина—Comma (#145900, гены белков миелина MPZn PMP22, ЧЯ, р):
гипертрофическая интерстиииальная невропатия, манифестирующая у детей прогрессирующей мышечной слабостью и расстройствами чувствительности; постепенно исчезают глубокие сухожильные рефлексы <=> гипертрофическая невропатия Дежерина—Comma <=> наследуемая моторная и сенсорная невропатия типа III <=> Дежерина—Comma невропатия.
• Другие наследственные амиотрофии.
♦ Мышечная атрофия с атаксией, пигментный ретинитом и сахарным диабетом (* 158500, Ж).
» Мышечная атрофия злокачественная неврогенная (158650, <К): начало в возрасте 28—62 лет, быстрое злокачественное течение, смерть от паралича дыхательной мускулатуры.
» Миопатия врождённая с умственной отсталостью, малым ростом и гипогона-дотропным гипогонадизмом (синдром Чадлея, 253320, р). Клинически: врождённая непрогрессируюшая миопатия, умеренная мышечная слабость, тяжёлая умственная отсталость, птоз, гипомимия, выраженный поясничный лордоз. Лабораторно: биопсия мышц — колебания диаметра мышечных волокон, атрофия волокон типа I, участки исчезновения поперечной исчерченности и митохондрий.
» Амиотрофия лопаточно-малоберцовая (* 181400, 9?).
♦ Амиотрофия неврогенная лопаточно-малоберцовая, новоанглийский тип (♦181405, 12q24.l-q24.31, ген SPSMA, 9?).
♦ Лопаточно-малоберцовая миопатия (лопаточно-малоберцовый синдром, ми-опатический тип, * 181430, 12ql3.3—ql5, ген SPM, 9t).
» Атрофия мышечная спинальная лопаточно-малоберцовая (271220, р). Амиотрофии симптоматические
• Гипергликемическая (диабетическая) — амиотрофия, развивающаяся при сахар-
ном диабете вследствие непосредственного влияния гипергликемии на мышечную ткань и нервные волокна.
• Гипогликемическая — амиотрофия, развивающаяся при нарушении функций
поджелудочной железы вследствие повреждающего действия длительной гипогликемии на мотонейроны передних рогов спинного мозга.
• Миопатия эндокринная — синдром, клинически сходный с миопатией, развива-
ющийся при некоторых нарушениях эндокринной системы (например, при ги-
пер- и гипотиреозе, акромегалии, болезни Аддисона), а также при лечении глю-
кокортикоидами.
МКБ • G60.0 Наследственная моторная и сенсорная невропатия • G73.0* Миа-стенические синдромы при эндокринных болезнях
MIM • 145900 Дежерина—Comma синдром • 253300 Спинальная амиотрофия Верднига—Хоффмана • Спинальная юношеская псевдомиопатическая мышечная атрофия Кугельберга—Веландер (253600, 158600)

Анемия Фанкони

admin — Fri, 04 Jun 2010 15:53:28 +0000

Анемия Фанкони — наследственное заболевание, характеризующихся панцито-пенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции костного мозга, множественными пороками развития и дефектами репарации ДНК.
Этиология Существует 4 группы комплементации, т.е. не менее 4 генов, мутация любого из которых ведёт к развитию апластической панцитопении 4 типов (все р).
♦ Группа А (тип 1 анемии Фанкони, *227650. 20q 13.2—q13.3, дефекты генов FAI, FA, F, р).
♦ Группа В (тип 2, *227бб0, дефект гена FA2, р).
♦ Группа С (тип 3, *227645, 9q22.3, дефект гена FACC, р).
♦ Группа D (тип 4, *227646, дефект гена FA4, р). Клиническая картина • Характерные черты апластических анемий
♦ Общие признаки (одышка, бледность кожных покровов и слизистых оболочек, тахикардия, слабость, систолический шум на верхушке сердца, снижение массы тела).
♦ Частое присоединение инфекционно-воспалительных и гнойно-некротических процессов различной локализации вследствие лейкопении (нейтропении).
♦ Крупные и мелкие кровоизлияния (в том числе в сетчатку глаза), кровотечения различной локализации (меноррагия, мелена, носовые кровотечения), обусловленные тромбоцитопенией • Анемия Фанкони. Существует 2 типа
♦ Классический (тип I).
— Низкий рост.
— Микроцефалия.
— Деформации скелета (отсутствие или гипоплазия I пястной или лучевой кости).
— Аномалии почек и сердца.
— Гипоспадия.
— Гиперпигментация кожи.
— Глухота.
♦ Тип 2 характеризуется наличием малых аномалий развития. Лабораторные исследования
♦ Макроцитоз (в отличие от приобретённой апластической анемии).
♦ Повышение содержания HbF.
♦ Отсутствие выраженной панцитопении до 3—8-летнего возраста.
♦ Ломкость хромосом, дефекты репарации, повышенная чувствительность хромосом к диэпоксибутану, митомицину и ультрафиолетовым лучам.
Пункция костного мозга — при пункции костного мозга часто не обнаруживают изменений.
Специальные исследования • КТ области тимуса при подозрении на тимому • Рентгенологическое исследование костей предплечья (возможно обнаружение аномалий развития лучевой кости) и I пальцев кистей (конституциональная анемия) • УЗИ почек.
Дифференциальная диагностика • Гипопластическая анемия (в том числе тран-зиторная эритробластопения у детей) • Миелодиспластический синдром • Паро-ксизмальная ночная гемоглобинурия • Острый лейкоз • Волосато клеточный лейкоз • Системная красная волчанка • Диссеминированная инфекция • Гиперспле-низм • Анемии при гипотиреозе, гипопитуитаризме и заболеваниях печени.
Лечение
Тактика ведения • Стационарное лечение в гематологическом отделении. При нейтропении показана изоляция для предупреждения возможного инфицирования • Исключение причинных факторов • Исследование Аг системы HLA больных и членов их семей.
Хирургическое лечение • Трансплантация костного мозга пациентам с выраженной апластической анемией, особенно в возрасте до 30 лет — метод выбора (при наличии HLA-идентичного донора) • Трансплантация от неродственных доноров в случае неэффективности проводимого лечения • Тимэктомия при тимоме.
Консервативное лечение
♦ Проводят при отсутствии донора для трансплантации костного мозга.
» Антитимоцитарный глобулин (тимоглобулин). Для выявления повышенной чувствительности сначала необходимо проведение кожной пробы.
— Препарат выбора для лечения пациентов пожилого возраста или при отсутствии донора для трансплантации костного мозга.
— Курсовая доза 160 мг/кг, разделённая на 4 введения, в течение первых 4 дней лечения
— Необходимую дозу препарата растворяют в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно в течение 4—6 ч.
— Развитие анафилактической реакции — абсолютное показание к прекращению применения препарата.
♦ Циклоспорин (почти настолько же эффективен, как тимоглобулин).
— Начальная доза 5 мг/кг/сут внутрь или 3 мг/кг внутривенно. Далее дозы подбирают, исходя из концентрации циклоспорина в крови, определяемой ежедневно.
— При отсутствии эффекта в течение 120 дней препарат отменяют.
♦ Метилпреднизолон — по 2 мг/кг/сут внутривенно с 1-го по 14-й день лечения, по 1 мг/кг с 15-го по 21-й день.
♦ Колониестимулирующие факторы (лейкомакс) — при неэффективности ти-моглобулина или циклоспорина.
— Начальная доза — 5 мкг/кг/сут подкожно до увеличения количества гра-нулоцитов более 1000/мкл.
— При отсутствии эффекта в течение 14 дней дозу удваивают.
♦ Поддерживающая терапия
♦ Оксигенотерапия.
♦ Санация полости рта.
♦ Переливание компонентов крови (назначать с осторожностью!).
♦ Андрогены редко эффективны.
Осложнения терапии • Геморрагический синдром • Инфекционные осложнения • Гемосидероз при переливании крови • Сердечная недостаточность • Почечная недостаточность • Токсический гепатит • Анафилактический шок (при использовании антитимоцитарного глобулина) • Развитие острого лейкоза.
Течение и прогноз Выживаемость не превышает 4 лет при изолированной заместительной терапии. Прогноз значительно благоприятнее при эффективности ан-дрогенов или трансплантации костного мозга.
Синоним: синдром Фанкони.
МКБ D61 Другие апластические анемии
MIM • 227650 Анемия Фанкони, тип 1 • 227660 Анемия Фанкони, тип 2 • 227645 Анемия Фанкони, тип 3 • 227646 Анемия Фанкони, тип 4

Атаксия-телеангиэктазия

admin — Sun, 23 May 2010 15:53:43 +0000

Атаксия-телеангиэктазия — наследственное заболевание с мозжечковой атаксией, телеангиэктазиями, нарушением иммунитета и склонностью к злокачественным новообразованиям; повышена ломкость хромосом; клетки больных чувствительны к действию ионизирующей радиации.
Частота. 1:300 000 новорождённых.
Генетические аспекты. Дефектный фермент при атаксии-телеангиэктазии — ДНК-топоизомераза (208900, КФ 5.99.1.3, ген ATM, Ilq22-q23, p).
Клиническая картина
♦ Поражение ЦНС
♦ Мозжечковая атаксия появляется с первых лет жизни (после того как пациент начинает ходить) и прогрессирует с возрастом.
♦ Экстрапирамидные симптомы — гипокинезия, хореоатетоз (могут появиться в более старшем возрасте).
♦ Спиномозжечковая атаксия с нарушением глубокой и вибрационной чувствительности появляется в возрасте 12—15 лет.
♦ Окуломоторная апраксия (нарушение функций глазодвигательных нервов.
♦ Нарушения иммунитета
♦ Гипоплазия тимуса.
♦ Снижение сывороточного содержания IgG2 или IgA. Концентрации IgE и IgM могут быть нормальными. Рано развиваются лимфопения и снижение клеточного иммунитета в тестах на внутрикожное введение Аг.
♦ Поражение сосудов. Телеангиэктазии — образования венозного происхождения, появляются позже, чем атаксия (в возрасте 3—6 лет), сначала на конъюнктиве (сосудистые паучки), затем на коже лица, ушных раковин, локтевых сгибов, подколенных ямок, в местах трения кожи.
♦ Поражение других систем
♦ Раннее поседение волос.
♦ Атрофические изменения кожи лица.
♦ Пигментные пятна.
♦ Себорейный дерматит.
♦ Незначительное отставание в росте.
♦ Задержка умственного развития.
♦ Частые пневмонии, синуситы.
♦ Новообразования различной локализации (лейкемия, лимфомы, глиомы, медуллосаркомы).
♦ Для женщин характерен гипогенитализм; гипогонадизм у мужчин менее выражен.
♦ Снижение толерантности к глюкозе.
Лечение. Эффективного лечения не существует; симптоматическая терапия, витамино- и физиотерапия.
Течение и прогноз. Рекуррентные инфекции и новообразования уменьшают продолжительность жизни. Если больной доживает до 35—40 лет, наблюдают атрофии мышц, фасцикулярные подёргивания.
Синоним. Синдром Луи-Бар.
МКБ. G11.3 Мозжечковая атаксия с нарушением репарации

Ацидурия метилмалоновая

admin — Tue, 11 May 2010 15:54:08 +0000

Метилмалоновая ацидурия — наследственное заболевание, характеризующееся задержкой психического и физического развития, наличием в моче метилмалоно-вой кислоты, метаболическим кетоацидозом. По патогенезу различают недостаточность метилмалонил-КоА мутазы, мевалонаткиназы, метилмалонил-КоАраце-мазы и дефекты метаболизма кобаламина.
Мевалонаткиназа (*251170, КФ 2.7.1.36, 12q24, ген MVK, р). Клинически: многочисленные дефекты ЦНС, значительное отставание в росте и развитии, анемия, гепатоспленомегалия, катаракта, мевалоновая ацидемия, мевалонатацидурия.
Метилмалонил-КоА мутаза (*251000, ацидурия метилмалоновая, КФ 5.4.99.2, 6р21.2—р12, ген МСМ, множество дефектных аллелей, группа комплементации mut; p). Заболевание: В|2-резистентная метилмалоновая ацидурия (от бессимптомной до обусловливающей летальный исход сразу после рождения). Клинически: эпизоды метаболического кетоацидоза, задержка психического и физического развития, различные неврологические проявления, нейтропения, остеопороз. Лабо-раторно: непостоянная гиперглицинемия, в моче — метилмалоновая кислота и кетоны с длинной углеродной цепью. Витамин В12 для коррекции бесполезен.
Метилмалонил-КоА рацемаза (251120, метилмалонил-КоА эпимераза, КФ 5.1.99.1, р;). Клинически — см. выше Мевалонаткиназа.
Дефекты метаболизма кобаламина (сЫ, см. также Примечания). Различают следующие дефекты синтеза В12-коферментов (аденозин- и метилкобаламины): сЫ А, сЫ В, сЫ С, сЫ D, сЫ Е, сЫ F (витамин В12-чувствительные, все р); недостаточность метил мало нил-Ко А мутазы — витамин В|2-резистентная (тш) форма метилмало-новой ацидурии.
• Дефект синтеза аденозинкобаламина (сЫ А, *251100, точно дефект не установ-
лен). Проявления разной выраженности, с разнообразной клиникой. Возможны кетоацидоз, сопор, кома, спастические парезы, дистония, судорожные припадки, нейтропения, тромбоцитопения, остеопороз, спонтанные переломы, гиперглицинемия.
• Дефект синтеза аденозинкобаламина (сЫ В, *251110). Метилмалоновая ацидурия
чувствительна к витамину В12.
• Дефект освобождения из лизосом (cbl F, 277380, болезнь кобаламина F). Допол-
нительные признаки: кожная сыпь, макроцитоз.
• Сочетанная недостаточность (сЫ С, *277400, р) метилмалонил-КоА мутазы (251000,
КФ 5.4.99.2) и гомоцистеин: метилтетрагидрофолат метилтрансферазы (* 156570, КФ 2,1.1.13) — наиболее частая форма дефекта метаболизма кобаламина. Неврология: острый психоз, апатия, сопор, отставание в умственном развитии, шатающаяся походка, подострая дегенерация спинного мозга. Кровь: гемолитическая анемия, мегалобластическая анемия. Почки: гематурия, протеинурия, гемолитико-уремический синдром. Разное: пигментная ретинопатия, марфано-идный габитус, врождённый порок сердца, лёгочное сердце, метаболический ацидоз, гастрит. Лабораторно: гомоцистинемия и гомоцистинурия, цистатионурия, метилмалонилацидурия, мегалобластоз, панцитопения с дефектом метаболизма витамина В12типа I (клинически близкая форма — cbl D, *277410, дефект метаболизма витамина В!2типа II также именуется сЫ G).
• Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия (cbl D, *277410). Раннее начало с
тяжёлыми проявлениями. Лабораторно: гомоцистинемия и гомоцистинурия; цистатионемия и цистатионурия, метионин в крови ниже нормы, мегалобластоз, панцитопения.
МКБ. Е71.1 Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвлённой цепью MIM «Ацидурия метилмалоновая (251000, 251120, 251170, 277410) «Дефекты метаболизма кобаламина (251100, 251110, 277380, 277400)
Примечания • Кобаламиновые коферменты образуются путём эндоцитоза предшественника, процессинга в лизосомах, освобождения из лизосом, восстановления с последующим аденозилированием или метилированием • Классификация дефектов метаболизма кобаламина: cbl A (251100) — синтез ацетилкобаламина нарушен в интактной клетке; сЫ В (251110) — синтез ацетилкобаламина нарушен и в бесклеточной системе; сЫ С (277400) — в цельных клетках нарушен синтез как аденозил-,так и метилкобаламинов; cbl D (277410) — вариант сЫ С; сЫ £(236270) —недостаточность метилкобаламина (гомоцистинурия); cbl F (277380, болезнь кобаламина F) — расстройства высвобождения витамина В|2 из лизосом; сюда же отнесена сЫ G — недостаточность гомоцистеин: метилтетрагидрофолат метилтрансферазы • Патриция Столлинг была осуждена на пожизненное заключение по обвинению в отравлении новорождённого сына антифризом (в крови обнаружен этиленгликоль). В тюрьме у этой женщины родился второй мальчик (с метилмалоновой ацидурией). Хрома-тографическое изучение крови обоих детей показало, что при судебной экспертизе пропионовая кислота была ошибочно идентифицирована как этиленгликоль. Следовательно, оба мальчика страдали метилмалоновой ацидурией. По вновь открывшимся обстоятельствам обвинение было снято • Недостаточность метилмалонил-КоА )пимеразы (251120, КФ 5.1.99.1, метилмалонил-КоА рацемаза), считавшейся причиной метилмалоновой ацидурии типа 111, отнесена к метилмалоновой ациду-рии типа I (недостаточность метилмалонил-КоА мутазы).

Болезнь Альцгеймера

admin — Thu, 22 Apr 2010 15:54:25 +0000

Болезнь Альцгеймера — первичное дегенеративное заболевание головного мозга, возникающее обычно после 50 лет и характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, нарушением памяти и изменением личности. Различают раннее (до 65 лет — тип II) и позднее (после 65 лет — тип 1) начало заболевания. Диагноз устанавливают на основании клинической картины после исключения всех клинически сходных заболеваний. Диагноз подтверждают на аутопсии путём определения количества сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений.
Частота болезни Альцгеймера значительно увеличивается с возрастом, поражая 0,02% лиц 30-59 лет, 0,03%— 60-69 лет, 3.1%— 70-79 лет, 10,6%— 80-89 лет. Преобладающий пол — женский.
Этиология. Полагают, что основное значение имеет генетическая предрасположенность • Семейный анамнез — 50% случаев • Мутации. При болезни Альцгеймера найдены дефекты следующих генов

Болезнь Гиршспрунга

admin — Thu, 08 Apr 2010 15:54:57 +0000

Болезнь Гиршспрунга (142623, SR и р) — врождённый аганглиоз толстой кишки (отсутствие собственно ганглиозных клеток в мышечном [Ауэрбаха] и подслизис-том [Майсснера\ сплетениях) с отсутствием перистальтики в аганглионарной зоне, застоем каловых масс в вышележащих отделах, в результате чего возникают значительное расширение и удлинение проксимальной части кишки.
Факторы риска. Риск рождения ребёнка с болезнью Гиршспрунга если у одного из родителей выявлен короткий аганглионарный сегмент — 2%; если у одного из родителей длинный аганглионарный сегмент — до 50%.
Патогенез. Доминирующее значение получила аганглионарная теория. Основные положения: • Нервные клетки узлов ауэрбаховского (парасимпатического) сплетения отсутствуют в дистальной суженной части толстой кишки • В проксимальной расширенной части, а также в месте перехода расширенной части кишки в узкую узлы ауэрбаховского сплетения не изменены • Параллельно с изменениями в ауэрбаховском нервном сплетении наблюдают аналогичные изменения в майсс-неровском (симпатическом) сплетении • Врождённое отсутствие или недоразвитие интрамуральных нервных сплетений кишки означает истинную двигательную де-нервацию и ведёт к полному или частичному выключению дистальных отделов толстой кишки из перистальтики. Отсутствие перистальтики в дистальной аганг-лионарной зоне кишки вызывает застой каловых масс в вышележащих отделах, в результате чего появляются расширение проксимальной части кишки и её удлинение.

Ганглиозидоз G

admin — Thu, 18 Mar 2010 15:55:25 +0000

Ганглиозидоз GM2 — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание из группы ганглиозидозов, которое в классической инфантильной форме обычно приводит к смерти в возрасте 2—3 лет; причина: недостаточность гексоаминидазы А и/или В, а также фактора активации гексоаминидаз. Частота заболевания намного выше среди евреев ашкенази (восточноевропейские).
• Вариант 0 (268800, р) — болезнь Сэндхоффа. Клинически: слабость, атрофия мышц, реакция вздрагивания на звук, прогрессирующее психомоторное ухудшение, мозжечковая атаксия, дизартрия, фасцикуляции, пирамидная недостаточность, повышение рефлексов, ортостатическая гипотензия, макроцефалия, «кукольное» лицо, ранняя слепота, вишнёво-красное пятно на глазном дне, макроглоссия, кар-диомегалия, высокий поясничный горб, хроническая диарея, эпизодическая боль в животе, гепатоспленомегалия, нарушенное потоотделение, недержание мочи.
• Вариант В (*272800, р) — болезнь Тэя-Сакса типа 1. Клинически: реакция на звук в виде вздрагиваний; мышечная гипотония, позже переходящая в гипертонус, апатия, психомоторная задержка, судорожные приступы, паралич, деменция, вишнёво-красное пятно на глазном дне, окружённое светло-серой областью; слепота, начало в раннем детстве, смерть до 5-летнего возраста.
• Вариант АВ (*272750, р) — болезнь Тэя—Сакса типа 2.
• Вариант А (М) В (230710, р) — болезнь Тэя—Сакса ювенильная. Начало в возрасте 2 лет, смерть к 8 годам, задержка моторных функций, психического развития, атрофия мышц, спастичность, задержка речевого развития.

Гемофилия

admin — Sun, 07 Mar 2010 15:56:04 +0000

Гемофилия — геморрагическое заболевание, вызванное наследуемым дефектом плазменных факторов свёртывания. Различают гемофилию А (недостаточность фактора свёртывания VIII) и гемофилию В (недостаточность фактора IX). Дебют заболевания в раннем детском возрасте (чаще на 1-м году жизни).
Частота • Гемофилия А — 10:100 000 мужчин • Гемофилия В — 2:100 000 мужчин • Рождение больных девочек теоретически возможно при браке мужчины, больного гемофилией, с женщиной-носительницей патологического гена или, что крайне редко, женщиной с инактивированной одной из половых хромосом.
Генетические аспекты • Гемофилия А (306700, Xq28, дефекты генов F8Q • Гемофилия А с сосудистыми аномалиями (306800, К) сочетается с ломкостью капилляров • Аутосомная гемофилия А (134500, SR), вариант болезни фон Виллебран-да, с нормальным временем кровотечения • Гемофилия В (болезнь Кристмаса. 306900, Xq27.1-q27.2, дефекты генов F9, HEME).
Тяжесть заболевания зависит от активности факторов свёртывания в крови • Активность менее 2% — тяжёлая форма гемофилии • Активность 2—5% — среднетя-жёлое течение • Активность 6—25% — лёгкая степень гемофилии • Активность более 25% клинически редко себя проявляет; возможны кровотечения при обширных травмах и операциях.
Клиническая картина
♦ Характерны спонтанные или посттравматические кровотечения (наружные или внутренние, например почечные).
♦ У грудных детей кровотечение возникает при обрезании, прорезывании зубов.
♦ Когда ребёнок начинает ходить, возможны кровоизлияния в мягкие ткани (подкожные гематомы), крупные суставы (локтевые, коленные, голеностопные).
♦ Длительность кровотечений зависит от тяжести заболевания.
♦ Смешанный тип кровоточивости (образование гематом и кровотечения из слизистых оболочек).
♦ Поражение суставов.
♦ Вовлекаются крупные суставы.
♦ Сустав отёчный, гиперемированныи, резко болезненный.
♦ Пункция сустава — обнаруживают жидкую кровь.
♦ Рецидивы гемартроза приводят к образованию хронических артритов, сопровождающихся контрактурами и приводящих к анкилозам.
Лабораторные исследования • Содержание факторов (VIII или IX) свёртываемости крови ниже 50% • Частичное тромбопластиновое время повышено при нормальных количестве тромбоцитов и протомбиновом времени • Время кровотечения удлинено — более 10 мин • Нормализация частичного тромбопластинового времени при добавлении к сыворотке больного нормальной плазмы.
Препараты, влияющие на результаты исследований • Приём аспирина может увеличить время кровотечения • Применение по экстренным показаниям компонентов крови (свежезамороженная плазма, криопреципитат) до постановки диагноза, приём гемостатиков, ангиопротекторов могут привести к ошибочным результатам коагуляционных тестов (уровень факторов свёртывания может быть нормальным).
Специальные методы исследования • Рентгенография коленных суставов • Пато-морфологическое исследование тканей сустава (не входит в перечень обязательных диагностических процедур).
♦ Синовиальный гемосидероз.
♦ Дегенерация суставного хряща.
♦ Утолщение периартикулярного хряща.
Дифференциальная диагностика • Болезнь фон Виллебранда • Гиповитаминоз К (фактор IX — витамин К-зависимый) • Другие нарушения гемостаза — дефицит других факторов (например, афибриногенемия) • Патология тромбоцитов (тром-боцитопения, тромбоцитопатия).
Лечение
Тактика ведения • Женшин-носительниц патологического гена до беременности следует предупредить о возможном рождении мальчика, больного гемофилией
• При рождении мальчика в семье с отягощенной наследственностью по гемофилии со стороны матери — исследование гемостаза в первом полугодии жизни • При установлении диагноза гемофилии больному ребёнку проводят вакцинацию против сывороточного гепатита • Для профилактики гемартрозов в период, когда ребёнок, больной гемофилией, начинает ходить, рекомендуют применение мягких наколенников • Все лекарственные средства, в том числе профилактические прививки, принимают внутрь или вводят внутривенно • Хирургические вмешательства проводят по строгим показаниям на фоне заместительной терапии (свежезамороженная плазма, криопреципитат, препараты факторов) • Экстракцию зуба проводят в условиях стационара • Противопоказано применение ацетилсалициловой кислоты • Ранняя ортопедическая коррекция при хронических гемартрозах
• Родителям больного ребёнка необходимо всегда иметь в запасе препарат дефицитного фактора. Детям с тяжёлым течением заболевания (спонтанные гемартрозы, почечные кровотечения) возможно профилактическое введение препаратов дефицитного фактора • Исключить занятия физкультурой • Динамическое наблюдение гематологом, ортопедом. Контроль общего анализа крови (выявление признаков скрытого кровотечения), биохимического (функциональные пробы печени) • Детям, больным гемофилией, необходимо всегда иметь при себе паспорт больного гемофилией, где указаны тип гемофилии, группа и резус-принадлежность крови больного и меры первой неотложной помощи.
Лечение при кровотечениях
♦ Постельный режим.
♦ Лекарственная терапия.
♦ Препараты факторов (VIII или IX) внутривенно. Расчёт необходимой дозы — 1 ЕД фактора (количество фактора VIII в 1 мл плазмы) повышает его содержание в плазме пациента на 2%/кг. Период полувыведения фактора VIII — 8—12 ч, поэтому введение фактора следует проводить 2—3 раза в сутки.
♦ Свежезамороженная плазма внутривенно из расчёта 10 мл/кг каждые 6 ч до остановки кровотечения.
♦ Криопреципитат внутривенно при гемофилии А.
♦ При умеренных и сильных кровотечениях, а также при подготовке к операции — протромбиновый комплекс (1 ЕД/кг повышает содержание факторов в плазме пациента на 1%). При повторных переливаниях протромбинового комплекса повышается вероятность тромбоза, поэтому в предоперационном периоде, как правило, содержание фактора IX в плазме повышают не до 100%, а на 30—60%, а к концентрату факторов добавляют гепарин из расчёта 5-10 ЕД/мл.
♦ Ангиопротекторы, гемостатики — дицинон (этамзилат), кислота аминокап-роновая внутрь или внутривенно.
Примечания • Рекомбинантный фактор VIII — дорогой препарат, биологически активный и высокоэффективный. При введении препарата риск инфицирования вирусами гепатита и иммунодефицита человека отсутствует • Проведён (Gill P et al: Identification of the remains of the Romanov family by DNA analysis. Nature Genet. 6: 130—135, 1994) анализ ДНК (половые маркёры, тандемные повторы, митохонд-риальная ДНК) останков 9 человек, найденных под Екатеринбургом в июле 1991 и предположительно идентифицированных как принадлежащих Николаю II, царице, принцессам, врачу царской фамилии и слугам. Установлено, что ДНК 5 останков относится к одной семье и что состав митохондриальной ДНК практически идентичен у останков женского пола (принадлежащих одной семье) и у живых родственников семьи по женской линии. Останки одной из принцесс и царевича Алексея не обнаружены.