Клиническая генетика » Введение в клиническую генетику

Генный уровень

admin — Thu, 17 Dec 2009 12:59:54 +0000

Основное внимание в генетике всегда уделялось гену. Благодаря комплекс-
ному подходу к изучению генов (от фенотипа на уровне организма до расшифровки нуклеотидной последовательности) накопилась обширная информация о строении и функции генов. Под термином «ген» понимают последовательность нуклеотидов в ДН К, которая обусловливает определённую функцию в организме или обеспечивает транскрипцию другого гена.
На основе данных по секвенированию определено, что в геноме человека чуть более 30 000 генов, а не 70 000—100 000, как считали ранее. Сотни генов, вероятно, получены человеком в результате горизонтальной передачи, начи-
ная от бактерий.
Гены человека более комплексные, чем у других изученных организмов (например, у дрозофилы). Благодаря альтернативному сплайсингу число синтезируемых белковых продуктов, очевидно, в 1,5—2 раза больше, чем число генов. Явление альтернативного сплайсинга заключается в следующем. Из одного и того же первичного РНК-транс крипта в процессинге РНК в разных тканях образуется не один, а несколько разных по длине мРНК-транскриптов. Соответственно синтезированные полипептиды также будут различными. Таким образом, одна и та же ДНК-последовательность может кодировать не один, а
несколько разных полипептидов.
Размер генов человека, число экзонов и интронов в них варьируют в широких пределах.
Большинство генов имеет размеры до 50000 пар нуклеотидов .
Как известно из менделевской генетики, различные аллели могут прояв-
ляться в трёх вариантах: доминантном, рецессивном и кодоминантном. В геноме человека это правило в отдельных случаях нарушается.
В табл. 1.8 приведены примеры то доминантного, то рецессивного проявления одних и тех же фенотипов, обусловленных различными мутациями в одном и том же гене.
Эти данные необходимо принимать во внимание при медико-генетическом консультировании, когда родословная не «укладывается» в рамки привычных типов наследования.

Болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам

admin — Wed, 16 Dec 2009 21:18:38 +0000

Болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам (Аг), развиваются в результате иммунной реакции матери на Аг плода. Кровь плода в небольшом количестве попадает в организм беременной. Если плод унаследовал от отца такой аллель Аг (Аг+), которого нет у матери (Аг), то организм беременной отвечает иммунной реакцией. Антитела матери, проникая в кровь плода, вызывают у него иммунный конфликт. Наиболее типичное и хорошо изученное заболевание этой группы — гемолитическая болезнь новорождённых, возникающая в результате несовместимости матери и плода по Rh-Ar. Болезнь возникает в тех случаях, когда мать имеет Rh~ группу крови, а плод унаследовал Rh+ аллель от отца.
Иммунные конфликты различаются и при несовместимых комбинациях по Аг группы АВО между беременной и плодом.
В целом эта группа составляет значительную часть патологии (в некоторых популяциях у 1% новорождённых) и довольно часто встречается в практике акушера-гинеколога и в медико-генетических консультациях.

Клиническая классификация наследственных болезней

admin — Wed, 16 Dec 2009 20:19:00 +0000

Клиническая классификация наследственных болезней ничем не отличается от классификации ненаследственных болезней по органному, системному принципу или по типу обмена веществ, поэтому она очень условна. Поскольку наследственные болезни едины по этиологическому принципу (мутации), основу их классификации составляет прежде всего системный и органный принцип: нервные, нервно-мышечные, психические, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, зубочелюстной системы, крови и др. Естественно, что такой подход неоднозначен. Например, нейрофиброматоз (доминантная мутация) встречается и в нейрохирургических клиниках (у больных развиваются опухоли мозга), и в дерматологических клиниках, поскольку у этих больных первоначально появляются светло-коричневые обширные пятна и нейро-фиброматозные узелки на коже, и в клиниках нервных болезней в связи с глубокими нейрофибромами. Больные с хореей Гентингтона являются пациентами и невропатолога, и психиатра, больные с гепатолентикулярной дегенерацией — терапевта и невропатолога. Можно найти очень немного наследственных болезней, при которых избирательно поражается одна система. Даже моногенно детерминируемые болезни вследствие плейотропного действия гена и вторичных патогенетических звеньев затрагивают разные органы и системы. Большинство генных мутаций, а тем более хромосомные и геномные, вызывают генерализованное повреждение какой-либо ткани (например, болезни соединительной ткани) или захватывают несколько органов. Вот почему многие наследственные болезни проявляются в виде синдромов или комплекса патологических признаков, на первый взгляд не связанных между собой.
Классификация наследственных болезней, выражающихся в нарушении обмена веществ, проведена по типу повреждения первичного звена обмена. Такая биохимическая классификация как бы объединяет генетический и физиологический (клинический) подход. По такому принципу различают наследственные болезни обмена углеводов, липидов. аминокислот, витаминов, пуринов и пиримидинов, биосинтеза гормонов и т.д.

Генетические основы гомеостаза

admin — Wed, 16 Dec 2009 19:19:52 +0000

Болезнь — одно из проявлений приспособительных реакций на действие повреждающих факторов окружающей среды. Поскольку каждый человек с генетической точки зрения строго индивидуален и неповторим, то и реакции каждого человека специфичны. То, что является благоприятным фактором для одного, может быть резко патогенным для другого индивида.
По мере развития медицины и проникновения биологической науки в глубинные механизмы «построения» и жизнедеятельности человека будут полнее распознаваться и условия, при которых происходит гармоничное развитие человека, сохраняется и укрепляется его здоровье или, наоборот, возникают нарушения функций и болезнь.
Гомеостаз как способность организма сохранять равновесие своей внутренней среды в условиях постоянно изменяющейся окружающей среды всегда основан на норме реакции, под которой понимают размах колебаний реакций организма на внешние воздействия без патологических отклонений. Эти реакции обусловлены врождёнными характеристиками организма, которые обеспечивают ему возможность вариаций любых признаков или параметров (физиологических, морфологических, биохимических, иммунологических) в доступных для организма пределах без неблагоприятных последствий. Не вызывает сомнений изначальная наследственная обусловленность и индивидуальных, и видовых признаков организма.
Наследственная информация, реализующаяся в индивидуальном развитии организма через биосинтез рибонуклеиновых кислот (РНК) и белков, обеспечивает формирование признаков и свойств организма не как стабильных, инвариантных по отношению к изменяющейся среде, а как способных к определённой вариабельности. Размах этой вариабельности, или его нижние и верхние границы, строго индивидуальны. Таким образом, норма реакции генетически обусловлена и формируется в процессе онтогенеза как один из элементов фенотипа в целом. В эволюционном формировании как самой нормы реакции, так и её генотипической обусловленности естественный отбор закрепил гибкие и варьирующие реакции организма на внешние воздействия или, другими словами, закрепил норму реакции. Следовательно, с позиции генетики гомеостаз— генетически обусловленный компонент фенотипа.
Здоровье поддерживается за счёт гомеостаза всех компонентов внутренней среды организма на основе нормы реакции. Нарушение гомеостаза (дисгомео-стаз) проявляется в виде болезни. Причинами дисгомеостаза могут быть либо усиленные воздействия факторов среды, либо ограниченные возможности врождённой нормы реакции организма.
Основу надёжности генотипа составляют следующие характеристики строения и функционирования генома человека: 1) дублированность его структурных элементов; 2) матричный принцип биосинтеза; 3) способность к репарации; 4) регуляция генной активности.
В эволюционном развитии живого появление диплоидных организмов обеспечило пересортировку и рекомбинацию генетического материала при образовании каждой новой половой клетки и при оплодотворении, что увеличивает размах генетической вариабельности. Существование всех генетических локусов в двух хромосомах повышает надёжность генетической детерминации признаков.
Дублированностью генетических элементов не исчерпываются компоненты стабильности генотипа. Гомеостаз самого генотипа заложен в матричном принципе биосинтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция). Этот принцип обеспечивается двумя замечательными особенностями молекулы ДНК: двуспираль-ностью молекулярной структуры и способностью каждой из полинуклеотидных нитей-спиралей служить матрицей для синтеза новой нуклеотидной нити, которая комплементарна исходной нити и поэтому полностью соответствует ей. В процессе репликации самой ДНК обеспечивается точное воспроизведение генетической информации в ряду последовательных актов синтеза ДНК и последующих клеточных делений. В процессе транскрипции матричный синтез гарантирует точную, неискажённую трансформацию закодированной в ДНК генетической информации через нуклеотидные последовательности РНК в первичную аминокислотную последовательность молекул специфических белков.
Эволюция снабдила клетки разносторонними механизмами восстановления (или репарации) повреждений генетических структур (ДНК и хромосом). Абсолютно стабильного в организме ничего не может быть, в том числе не может быть абсолютно устойчивым генетический аппарат клеток. Первичная структура ДНК, хотя и с малой частотой, может изменяться при репликации ДНК. Эти события известны как «ошибки репликации». В гораздо большей степени ДНК повреждается от воздействия мутагенов окружающей среды или мутагенов, возникающих в организме.
К настоящему времени открыто несколько механизмов, с помощью которых устраняются те или иные повреждения ДНК. В их основе лежат ферментативные процессы.
Гомеостаз внутренней среды организма должен обеспечиваться, помимо только что изложенных фундаментальных механизмов, надёжностью генетического контроля генной активности. Механизмы такого контроля на молекулярном и надмолекулярном уровнях пока не раскрыты. Однако кажется несомненным, что такой контроль удивительно помехоустойчив.
Хотя ещё не полностью выяснено, какими механизмами генетическая детерминация гомеостаза обеспечивает постоянство внутренней среды организма (фенотипический уровень), всё же можно предположить, что речь при этом идёт о молекулярно-генетических и биохимических цепочках событий от гена до признака. В ряде примеров можно расчленить физиологические механизмы гомеостатической реакции на составляющие.
В общей форме можно говорить о двух видах генетической детерминации гомеостаза. Один из них — контроль элементарных проявлений гомеостаза организма (выделение гормона, синтез фермента и т.д.). Другая группа проявлений гомеостаза — системные проявления. Разумеется, границы между элементарными и системными проявлениями гомеостаза условны. Чем больше расшифровывается цепочек генетической детерминации элементарных проявлений гомеостаза, чем глубже познаются звенья каждой из них, тем полнее и предметнее становятся наши представления о генетике и физиологии гомеостаза в целом. В качестве примеров генетической обусловленности элементарной гомеостатической реакции можно привести генетический контроль свёртываемости крови.
Генетический анализ системных проявлений гомеостаза представляет трудную задачу. Эти проявления интегральны, их невозможно свести к простой сумме элементарных реакций, за которыми стоят конкретные цепочки: ген —» первичный его продукт -> метаболические превращения продукта. На более высоком, системно-органном, уровне вступают в действие физиологические механизмы регуляции функций. Однако и в этом случае глубинную основу таких регуляций составляют унаследованные нормы реакций.

Роль наследственности

admin — Wed, 16 Dec 2009 15:04:13 +0000

Любые проявления жизнедеятельности организма являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов. Болезнь также развивается на основе тесного взаимодействия внешних повреждающих и внутренних факторов. Если сами внутренние факторы наследственно изменены, то возникает патологический процесс. Факторы внутренней среды в конечном счёте — результат взаимодействия генетических и средовых факторов в онтогенезе, потому что уровень гормонов в организме, особенности обмена веществ, иммунные реакции исходно определяются функционированием соответствующих генов, другими словами, генетической конституцией.
Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, либо выступая в роли этиологического фактора, либо участвуя в патогенезе заболевания. Процессы выздоровления и исхода болезни при прочих равных условиях во многом определяются генетической конституцией организма. Более того, генетические факторы существенно определяют даже смертность в возрасте от 20 до 60 лет. Об этом можно судить на основании обстоятельного близнецового исследования. Конкордантность близнецов по смертности в возрасте 20—60 лет от всех болезней составила у монозиготных пар 30,1%, а у дизиготных — 17,4%. Даже по смертности от травм конкордантность у монозиготных близнецов выше (6,9%), чем у дизиготных (3,9%).
С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3 группы: наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью, ненаследственные болезни.

Генетические болезни соматических клеток

admin — Wed, 16 Dec 2009 08:18:13 +0000

Генетические болезни соматических клеток выделены в отдельную группу наследственной патологии недавно. Поводом к этому послужило обнаружение при злокачественных новообразованиях специфических хромосомных перестроек в клетках, вызывающих активацию онкогенов (ретинобластома, опухоль Вильмса). Эти изменения в генетическом материале клеток являются этиопа-тогенетическими для злокачественного роста и поэтому могут быть отнесены к категории генетической патологии. Уже имеются первые доказательства того, что спорадические случаи врождённых пороков развития являются результатом мутаций в соматических клетках в критическом периоде эмбриогенеза. Следовательно, такие случаи можно рассматривать как генетическую болезнь соматических клеток.
Весьма вероятно, что аутоиммунные процессы и старение могут быть отнесены к этой же категории генетической патологии.

Изменчивость наследственных признаков

admin — Wed, 16 Dec 2009 07:03:48 +0000

Стабильность генетического аппарата и обусловливаемый этим аппаратом консерватизм наследственности — лишь одна сторона наследственности. Другая её сторона, столь же неотъемлемая от живого, как и первая, — изменчивость. В совокупности наследственность и изменчивость обеспечили и сохранение жизни на Земле, и непрекращающуюся биологическую эволюцию. Наследственная изменчивость организма обеспечивает необходимую ему приспособляемость к условиям существования как в пределах жизни одного индивида, так и в рамках существования биологического вида в целом.
Наследственное многообразие человека — результат длительной эволюции живой материи. При этом надо иметь в виду особенности эволюции человека как биологического и социального существа. У человека как социального существа естественный отбор со временем протекал всё в более специфических формах, что, безусловно, расширяло наследственное разнообразие популяций. Сохранялось то, что могло «отметаться» у животных, или, наоборот, терялось то, что нужно животным. Например, более полноценное обеспечение себя пищей и возможность удовлетворять потребность в витамине С позволили человеку в процессе эволюции «утерять» ген L-гулонолактоноксидазы, катализирующей у животных синтез аскорбиновой кислоты. Наличие этого гена у животных страхует их от развития цинги, а человек из-за такой «всеобщей врождённой ошибки метаболизма» подвержен авитаминозу С. В процессе эволюции человек «приобретал» и нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии человека. Большинство видов животных невосприимчиво к дифтерийному токсину и вирусу полиомиелита, потому что у животных отсутствуют компоненты мембраны клеток, обеспечивающие восприятие того или другого патогенного фактора. У человека эти компоненты есть. Гены, их детерминирующие, уже идентифицированы. Например, для восприятия дифтерийного токсина такой ген локализован в 5-й, для вируса полиомиелита — в 19-й хромосоме.
Большинство мутаций увеличивает полиморфизм человеческих популяций (группы крови, цвет волос, рост, разрез глаз и др.), но иногда мутации затрагивают жизненно важные функции, а это уже приводит к болезни. Таким образом, наследственная патология — часть наследственной изменчивости, накопившейся за время эволюции человека. Человек, став биологическим видом Homo sapiens (Человек разумный), как бы заплатил за «сапиентацию» своего вида накоплением патологических мутаций. На основе этих положений формулируется одна из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических мутаций в человеческих популяциях. Подтверждением этой концепции являются патологические мутации у животных, по своим проявлениям сходные с наследственными болезнями у человека (ахон-дроплазии, гемофилии, мышечные дистрофии и др.), а также наличие наследственных болезней у людей, живших несколько тысячелетий назад (о чём можно судить по находкам патологических скелетов в раскопках и произведениям искусства).

Наследственные болезни

admin — Wed, 16 Dec 2009 06:04:53 +0000

Наследственными болезнями называют такие болезни, этиологическим фактором которых являются мутации. Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть её течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, неирофибро-матоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.). Болезнь может проявляться не обязательно в детском, но и в любом возрасте в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38—40 годам).
О болезнях с наследственной предрасположенностью говорят тогда, когда болезнь развивается у лиц с определённой генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды. Эти болезни называют также мульти-факториальными. Наследственность — этиологический и патогенетический фактор. Для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. К таким заболеваниям относятся, например, некоторые формы подагры, диабета, фармако- и экогенетические болезни. Подобные заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним фактором, специфическим для каждого мутантного гена. Этиологическими факторами могут являться средовые влияния, но частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности (как в индивидуальном, так и в групповом варианте). К таким болезням относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулёз, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др. Они возникают под действием внешних факторов (иногда не одного, а сочетания многих) гораздо чаще у лиц с наследственной предрасположенностью.
В происхождении ненаследственных болезней определяющую роль играет среда. Сюда относится большинство травм, инфекционных болезней, ожоги и т.д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).
Приведенная выше схема в некоторой степени условна, но она помогает оценить соотносительное значение наследственности и среды в развитии болезней человека. Диалектический подход к пониманию процессов развития показывает значение в этих процессах наследственных и средовых факторов. Именно поэтому анализ патологических процессов возможен только с учётом взаимодействия факторов наследственности и среды.
Генетическая программа индивида может участвовать в развитии патологии прямо или опосредованно. Передаваясь из поколения в поколение, она обеспечивает воспроизведение типологических характеристик человека как биологического вида и создаёт каждый раз (на основе генетических явлений и закономерностей) уникальный по генотипу индивид, в том числе по патологическим вариациям. При образовании гамет и затем зигот возможна любая перекомбинация аллелей от отца и матери, пополняемая новыми мутациями.
Факты, накопленные к настоящему времени медицинской генетикой, показывают многообразие соотносительной роли наследственности и среды в развитии любых видов патологии, кроме двух крайних ситуаций, т.е. полной независимости либо от генетических, либо от средовых факторов. Вклад каждого из компонентов может быть различным при разных видах патологии. Так, мутации этиологически обусловливают возникновение наследственных болезней. Факторы среды будут влиять в этом случае только на клиническую картину. Известно, что даже при жёсткой генетической детерминации патологии условия внешней среды и весь генотип в целом могут существенно модифицировать характер и степень проявления эффектов патологического гена. Ряд внешнесредовых причин, несомненно, обусловливает заболевания при любом генотипе (ожоги, травмы). Но и в этом случае характер восстановления, интенсивность и разнообразие клинических проявлений, спектр возможных осложнений и вариантов исходов могут определяться не только характером повреждения, но и генетической конституцией организма.

Функции генов

admin — Tue, 15 Dec 2009 19:00:02 +0000

Накопленные сведения о генах человека позволяют выделить следующие группы по функциям первичного продукта: ферменты; модуляторы функции белков; рецепторы; транскрипционные факторы; внутриклеточный матрикс; внеклеточный матрикс; трансмембранные переносчики; каналы; клеточные сигналы; гормоны; экстраклеточные переносчики; иммуноглобулины.
Безусловно, есть ещё и гены с неизвестным пока действием.
Наибольшую функциональную категорию составляют гены, кодирующие ферменты (31,2% общего числа). В 2 раза меньше генов — модуляторов белковой функции (13,6%). Они стабилизируют, активируют, свёртывают или влияют иным образом на функции белка. Каждая из остальных категорий генов составляет менее 10% общего числа.

Сроки развития наследственных болезней

admin — Tue, 15 Dec 2009 18:00:22 +0000

Сроки развития наследственных болезней во многом зависят от функции вовлечённого в патологию гена. Болезни, ассоциированные с генами, кодирующими полипептиды во всех функциональных категориях, могут проявляться в любом периоде жизни. Гены, кодирующие транскрипционные факторы, избыточно представлены среди генов, вызывающих болезни с внутриутробным началом. Эта концентрация болезней, идущих от аномалий транскрипционных факторов, вероятно, отражает важную роль этих белков в оркестровке развития на ранних стадиях онтогенеза. В связи с этим неудивительно, что гены, кодирующие транскрипционные факторы, составляют более 30% генов, ассоциируемых с фенотипами врождённых пороков развития.
Особенно высока доля болезней с началом на 1-м году жизни, вызванных дефектами в генах, кодирующих ферменты (47%). В принципе это полностью соответствует прогнозированию биологических эффектов и клиническим наблюдениям. Развивающийся плод имеет доступ к материнской метаболической системе гомеостаза через плаценту. Таким образом, новорождённые с врождёнными нарушениями, вызванными недостаточностью ферментов, обычно нормальны при рождении, симптомы нарушения гомеостаза развиваются после реализации дефекта в его собственной системе метаболизма.
Болезни, вызванные дефектами генов, кодирующих ферменты, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, а вызванные генами, кодирующими модуляторы белковой функции или рецепторы, — по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному. Болезни, вызванные генами транскрипционных факторов, относятся к группе аутосомно-доминантных.
Закономерности формирования наследственных болезней во времени строго соответствуют роли и месту первичных продуктов в онтогенезе. Болезни транскрипционных факторов развиваются внутриутробно, патология ферментов — в течение 1 -го года жизни, рецепторов — в возрасте от 1 года до пубертатного периода, модуляторов белковой функции — в периоде до 50 лет.
Клетка функционирует благодаря строго скоординированным функциям генов. Количественное распределение генов, участвующих в основных процессах типичной клетки человека, следующее: синтез РНК и белков— 22%; клеточное деление — 12%; клеточные сигналы — 12%; защита клетки — 12%;обмен (метаболизм) — 17%; клеточные структуры — 8%; неизвестная функция — 17%.
Как известно, одним из основных правил наследования признаков является правило эквивалентности реципрокных скрещиваний, т.е. равнозначной фун- < кции аллеля, полученного от отца или от матери. Однако, как показали подробные исследования, это правило может не соблюдаться. Функции генов взаимосвязаны и могут изменяться вплоть до дифференциального выключения одного из аллелей на протяжении всего онтогенеза. Такие случаи наследования объясняют генетическим импринтингом.