Клиническая генетика » Семиотика и клиническая диагностика

Оксфордская медицинская база данных

admin — Fri, 18 Dec 2009 13:51:36 +0000

Оксфордская медицинская база данных (Oxford Medical Database) для Windows (сокращенно OMD) состоит из двух баз данных: 1) Лондонской базы данных по дисморфологии (London Dysmorphology Database— LDDB) и 2) Лондонской нейрогенетической базы данных (London Neurogenetics Database— LNDB). Адрес в интернете — http://dhmhd.mdx.ac.uk/LDDB/lddb.html. Обе базы были созданы М. Baraitser и R. Winter как инструменты для клинической диагностики врождённых аномалий и нейрогенетических синдромов соответственно.
Создание баз данных было обусловлено необходимостью диагностики и обеспечения генетического консультирования сотен редких синдромов. Оба автора — опытные клинические генетики, и система основана во многом на их клинической практике и опыте. Как известно, очень редкие синдромы вызывают наибольшие трудности в диагностике, поскольку с фенотипической точки зрения они не очень хорошо очерчены. Работа с базой данных требует практических навыков, потому что база данных — это больше система для экспертов, чем экспертная система. Она очерчивает границы для опытного клинициста, способного сопоставить важные клинические признаки разбираемого случая и оценить сходство с таковыми, описанными в литературе.
Работа по созданию базы данных началась в 1981 г., впервые была опубликована в 1990 г. как LDDB, а в 1991 г. ещё пополнена как LNDB. Фотобиблиотека введена в 1993 г. Версия для Windows открылась в 1996 г.
Базы данных LDDB и LNDB основаны на сведениях из 1000 журналов и постоянно пополняются. Большинство хромосомных аномалий исключено, поскольку они хорошо диагностируются цитогенетически. Однако микроде-леционные синдромы и дисомии включены.
Система OMD описывает генные нарушения, спорадические случаи и дис-морфологические синдромы, вызванные средовыми факторами (дисморфоло-гия, неврология или клиническая генетика для диагностики).
В базах данных приведены перечни синдромов, их описание, литература и фотографии. Программа позволяет проводить поиск синдромов по названию и по признакам. В результате поиска система предлагает узкий дифференциально-диагностический ряд заболеваний, фенотипически сходных с описанным случаем.
LDDB содержит информацию более чем о 2300 нехромосомных синдромов с множественными пороками развития.
LNDB включает сведения о 2198 синдромах с наследственными нарушениями центральной и периферической нервной системы.
Некоторое неудобство зарубежных программ — иностранный язык. В связи с этим в ряде научных центров в России создаются русскоязычные программы. Например, в Медико-генетическом научном центре РАМН (сайт в Интернете — www, medgen. ru) созданы программы для диагностики наследственных болезней обмена веществ (К.Д. Краснопольская и соавт.), врождённых пороков развития (В.И. Иванов, Л.Я. Левина, Л.М. Константинова и др.). Это удачные программы, проверенные в практике медико-генетического консультирования. Ниже приводится краткая информация о некоторых русскоязычных системах компьютерной диагностики.
СИНГЕН — SYNGEN (синдромы генетические) представляет собой иллюстрированную информационную диагностическую систему примерно по 2000 синдромов врождённых пороков развития человека. По каждому синдрому имеется достаточно полная база данных и библиография. СИНГЕН позволяет компьютеризировать регистрацию пациентов; для стандартизованного описания клинической картины в системе имеется словарь на 1200 терминов. Система осуществляет поиск синдромов по набору симптомов и выстраивает ряд сходных синдромов (диагнозы-кандидаты), даёт справочное описание выбранного синдрома из базы данных. Таким образом, СИНГЕН может использоваться широким кругом специалистов для дифференциальной диагностики различных синдромов врождённых пороков развития.
ХРОДИС — CHRODYS (хромосомные дисморфии) — информационно-поисковая система по нарушениям развития хромосомной этиологии. Она включает в себя данные о клинической картине каждого больного (более 2000 больных) с моно- и трисомиями. ХРОДИС позволяет «выбрать» из компьютера характеристику клинической картины пациентов с определённой хромосомной или геномной мутацией, провести поиск описаний синдрома, как он представлен в публикациях. В системе есть цитогенетическая номенклатура и словник терминов, позволяющих формализованно описывать фенотип больного. Система предназначена для врачей-генетиков и научных работников.

Компьютерные программы диагностики

admin — Fri, 18 Dec 2009 13:48:42 +0000

«Охота» за генами и практическая потребность в диагностике многочисленных форм наследственных болезней и врождённых пороков развития невозможны без сравнительного анализа данных литературы. В связи с этим уже на протяжении последних 20 лет стали создаваться компьютерные информационные базы данных и диагностические программы. Их назначение — ускорить и объективизировать выбор диагноза из множества генетически разнородных, но клинически сходных синдромов и болезней.
Генетическая консультация и помощь при наследственных болезнях требуют точного диагноза. Поскольку генетические нарушения редки, большинство врачей и даже медицинских генетиков имеют собственный опыт только по нескольким случаям данной болезни. Знакомство с описанными в литературе случаями крайне важно. Из-ja генетической гетерогенности надо точно определить нозологическую форму, чтобы родители знали величину повторного риска. Базы данных особенно полезны для дифференциальной диагностики.
Каталоги необходимы для практической работы клинических генетиков. Они обеспечивают информацию или являются гидами к информации по диагнозу, лечению и генетическому консультированию. Поиски по отдельным словам или комбинациям слов могут генерировать перечень форм, в которых слово или комбинация появляются. Это хорошее начало в поисках диагноза неясной болезни для правильного лечения, консультирования конкретной семьи.
На рис. 3.67 представлен принцип диагностики с использованием компьютерных программ. Симптомы, выявленные врачом, вводятся в компьютер. На их основе осуществляется компьютерный поиск наиболее вероятных диагнозов. После этого врач может обратиться за справкой в базу данных по выбранным диагнозам и получить описание синдрома (или болезни) и даже фотографии больных. Таким образом врач принимает решение о диагнозе и выбирает способ его верификации, если в этом есть необходимость. В разбираемом на рисунке случае нужна была цитогенетическая верификация.
В зарубежной литературе есть несколько каталогов и баз данных, содержащих подробную информацию о наследственных болезнях, генах и хромосомах человека. Авторы этих каталогов и программ — ведущие медицинские генетики V.A. McKusick (США); М. Baraitser, R. Winter (Великобритания); D. Borgaon-kar (США); J. Fresal (Франция); A. Schinzel (Швейцария); Т.В. Pitt (Австралия).
Приводим краткую характеристику двух наиболее информативных баз данных.
Менделирующая наследственность человека (Mendelian Inheritance in Man. V. A. McKusick, сокращенно — MIM). Интернет-версия «On-Line Mendelian Inheritance in Man — OMIM» (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) — информационно-поисковая мультимедийная система. Этот каталог генов выдержал уже 15 изданий с 1966 г., в текстовом варианте переиздаётся примерно каждые 2 года. OMIM пополняется ежедневно, сейчас в нём более 13 000 статей. Его 3-е издание было переведено на русский язык в 1976 г. под названием «Наследственные признаки человека» (М., Медицина).
Каталог рубрифицирован на следующие разделы:
• Молекулярные дефекты при менделирующих нарушениях (перечень нарушений и перечень продуктов патологических генов).
• Краткий обзор генетических карт человека (аутосомные, Х- и Y-хромосом-ные, митохондриальные).
• Каталог аутосомно-доминантных генов.
• Каталог аутосомно-рецессивных генов.
• Каталог Х-хромосомных генов.
• Каталог Y-хромосомных генов.
• Каталог митохондриальных генов.
Каждый менделирующий признак имеет шестизначный номер, который сохраняется за ним, даже если обнаружены новые гены. Например, ахондро-плазия — MIM (OMIM) 100800, фенилкетонурия — MIM (OMIM) 261600. За названием признака и синонимами следует лаконичное описание болезни и её генетика. Статья заканчивается списком наиболее важных источников литературы по теме. Каталог снабжен полным предметным указателем.
Компьютерные версии (CD-ROM, Интернет) позволяют оперативно найти нужную форму; для некоторых заболеваний представлены фотографии пациентов. Такая конструкция компьютерной версии особенно полезна для практической работы. Одновременно каталог В. Маккьюсика (MIM) очень важен для научных работников для получения исчерпывающих справок. Через генетические патологические варианты (они легче обнаруживаются) исследователь может заглянуть в генетику нормального признака. Каталоги наследственных менделирующих признаков подобны негативным изображениям фотографий, на основе которых может быть воспроизведена позитивная картина генетической конституции человека. Наряду с научным и клиническим значением MIM может быть использован для обучения общей генетике человека и клинической генетике.

Параклинические исследования

admin — Fri, 18 Dec 2009 13:47:57 +0000

Проявления наследственных болезней весьма разнообразны по направленности и глубине изменений многих органов и систем, что обусловлено большим числом нозологических форм и тяжестью их течения. Именно поэтому параклинические исследования занимают существенное место в диагностике наследственных болезней.
Из истории медицинской генетики известно, что уже в самом начале XX века, когда генетика человека ещё только получила основы для своего развития, английский врач А. Гаррод применил биохимический анализ мочи для диагностики наследственной болезни обмена веществ — алкаптонурии. В 30-х годах норвежский врач И.А. Феллинг открыл метод диагностики фенилкетону-рии на основе реакции мочи с хлоридом железа (при наличии в моче фенил-пировиноградной кислоты появляется сине-зелёная окраска). Однако широкое развитие параклинических методов для диагностики наследственных болезней началось с периода интенсивного развития клинической генетики (50-е годы XX века).
В настоящее время применяется весь спектр параклинических методов для диагностики наследственных болезней и оценки состояния больного: клини-ко-биохимические, гематологические, иммунологические, эндокринологические, электрофизиологические, рентгенорадиологические. Более углублённые варианты параклинических обследований составили отдельную группу лабо-раторно-генетических методов .
Значение параклинических методов для клинической генетики трудно переоценить, но подробно описать их невозможно. Приведём лишь отдельные примеры их использования в диагностических целях. Клинико-биохимичес-кие исследования проводят при муковисцидозе, семейной гиперхолестерине-мии, фенилкетонурии, болезни Вильсона—Коновалова. Гематологические исследования проводят для подтверждения гемоглобинопатии, первичного гемо-хроматоза. Эндокринологические исследования назначают при врождённом гипотиреозе, адреногенитальном синдроме, нанизме. Иммунологические исследования необходимы при первичных иммунодефицитах, атаксии—телеангиэктазии (синдром Луи-Бар). Электрофизиологические исследования проводят при нервно-мышечных заболеваниях, многих наследственных болезнях нервной системы. УЗИ обязательно назначают при врождённых пороках внутренних органов, аномалиях половой дифференцировки. Рентгенорадиологи-ческие исследования необходимы при диагностике хондродистрофии, нейро-фиброматоза.

Синдромологический подход к диагностике

admin — Fri, 18 Dec 2009 13:46:17 +0000

Хорошо известно, что в наследственной патологии не существует патогно-моничных признаков. Чаше всего один и тот же признак встречается при нескольких или даже при многих формах. Например, деформация грудной клетки в виде воронки или киля встречается не менее чем при 30 наследственных болезнях. Искривление позвоночника встречается более чем при 50 наследственных синдромах. Аномалии почек известны при 30 синдромах.
Если врач осматривает больного полностью, то он может выявить признаки, существенно облегчающие дифференциальную диагностику. Например, у больного с врождённым пороком сердца нужно тщательно осмотреть руки: укорочение I пальца кисти или наличие трёх фаланг вместо двух сразу наводит на мысль о доминантно наследуемом синдроме Холт—Орама (или, как его ещё называют, синдроме «рука—сердце»). Гипоплазия или дисплазия ногтей может наблюдаться при 25 различных наследственных болезнях. Больные с этими синдромами являются частыми пациентами отделений сердечно-сосудистой хирургии.
Важное место в диагностике наследственных синдромов или болезней занимает лицо. Так, резко выступающие надбровные дуги могут быть признаком синдрома фронтометафизарной дисплазии (Х-сцепленная форма остео-дисплазии Мелника—Нидлса), а запавшая переносица — мукополисахаридоза или ахондроплазии.
Искривление нижних конечностей — результат не только рахита, как полагали ранее. Оно может быть следствием нарушенного обмена в костях, наблюдаемого при 25 различных наследственных болезнях. Гипертелоризм позволяет заподозрить один из 50—60 наследственных синдромов.
Большую информацию несут зубы, особенно у молодых людей. Известно более 20 синдромов, при которых наблюдаются изменения зубов: неправильная форма, раннее выпадение, множественный кариес, сверхкомплектность или срастание, врождённое отсутствие резца или клыка. Изменения зубов нередко отмечаются при мукополисахаридозах, синдроме Элерса—Данло, пахио-нихии и многих других наследственных болезнях.
Умственная отсталость — результат патологии более чем при 100 наследственных синдромах, среди которых много хромосомных.
Можно перечислить около 200 внешних симптомов и признаков, которые могут выявляться при наследственных болезнях без применения специальных дополнительных методов обследования. Однако эти признаки выявляются только в тех случаях, когда их прицельно ищут.
Большинство наследственных болезней встречается редко (1:100 000 и реже). Среди больных какого-либо профиля вероятность обнаружения конкретного вида наследственной патологии увеличивается. Так, больных с синдромом Марфана и гомоцистинурией можно встретить в глазных (из-за высокой миопии) и хирургических (по поводу деформации грудной клетки) клиниках. Больные низкого роста чаще наблюдаются у эндокринолога; к артрологу обращаются пациенты с деформациями суставов и т.д.
Наследственные формы часто встречаются в практике офтальмологов. Атрофия зрительных нервов наблюдается по крайней мере при 15, катаракты и помутнения хрусталика — более чем при 30 наследственных болезнях. Птоз, косоглазие, нистагм, помутнение роговицы, отслойка сетчатки и т.д.— результат, многих наследственных болезней, распознавание которых улучшается, если врач знает особенности синдромологии наследственных и врождённых болезней.
Хотя наследственных болезней очень много, «концентрация» их в определённых клиниках ограничена небольшим числом форм, как правило, с более лёгким течением. «Освоение» этих форм не представляет трудностей для врачей любой специальности; также нетрудно изучить симптомы, на основании которых можно заподозрить синдром.

Митохондриальная наследственность

admin — Fri, 18 Dec 2009 13:45:35 +0000

Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермин не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток. В каждой яйцеклетке содержится около 25 000 митохондрий. Каждая митохондрия имеет кольцевую хромосому. Описаны мутации различных генов митохондрий. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли (онкоцитоме), при прогрессирующих офтальмоплегиях.
Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки .
1. Болезнь передаётся только от матери.
2. Больны и девочки, и мальчики.
3. Больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.

Y-сцепленный тип наследования

admin — Fri, 18 Dec 2009 13:44:59 +0000

Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать в Y-хромосоме ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. На примере этого признака можно видеть характерные черты Y-сцепленного типа передачи.
Признак передаётся всем мальчикам. Естественно, что патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны.

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования

admin — Thu, 17 Dec 2009 13:44:06 +0000

Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготой, а мужчина — гемизиго-той. Основные характеристики родословных при этом типе наследования следующие .
1. Поражаются и мужчины, и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин.
2. Больные женщины в среднем передают патологический аллель 50% сыновей и 50% дочерей.
3. Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому.
4. В среднем женщины (они гетерозиготны) болеют менее тяжело, чем мужчины (они гемизиготны). Болезнь более вариабельна по клиническим проявлениям у гетерозиготных женщин.
По Х-сцепленному доминантному типу наследуется витамин D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). Если болезнь тяжёлая и детальна у гемизигот (синдром недержания пигмента, рото-лице-пальцевой синдром, синдром Гольтца—Горлина), то все мальчики умирают. Больными бывают только девочки.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

admin — Thu, 17 Dec 2009 13:43:47 +0000

Заболевания с данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями .
Для редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерно следующее.
1. Родители обычно клинически нормальны.
2. Чем больше детей в семье, тем чаще встречается более одного больного ребёнка.
3. Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребёнка являются кровными родственниками.
4. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.
5. В браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен).
6. В браке больного с носителем мутантного аллеля рождаются 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование).
7. Оба пола поражаются одинаково.
Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наиболее часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1 (здоровый): 2 (гетерозиготы): 1 (больной). Риск появления больного ребёнка в таком браке составляет 25%. Малодетность современных семей затрудняет установление рецессивного типа наследования болезни, но этому способствуют два обстоятельства: 1) рождение ребёнка в кровнородственном браке и 2) выявление биохимического дефекта у обоих родителей, если при заболевании известен первичный биохимический дефект.
Браки, когда оба родителя гомозиготны, очень редки. Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. В тех семьях, в которых у больных родителей (например, альбиносов) рождались здоровые дети, такое несоответствие объясняется мутациями в разных генах, и такие дети являются двойными гетерозиготами, их называют компаунд-гетерозиготами.
Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фе-нилкетонурия, галактоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона—Коновалова), адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

admin — Thu, 17 Dec 2009 13:42:12 +0000

Этот тип наследования характеризуется тем, что для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьёзного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить наиболее характерные признаки аутосомно-доминан-тных форм наследственной патологии .
1. Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали.
2. Соотношение больных и здоровых приближается к 1:1.
. У нормальных детей больных родителей все дети нормальные.
4. Соотношение больных мальчиков и девочек равное.
5. Больные мужчины и женщины одинаково передают болезнь своим детям — мальчикам и девочкам.
6. Чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (новые мутации).
7. Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Болезнь у них протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот.
Доминантно наследуемые состояния характеризуются полиморфизмом клинических проявлений не только в разных семьях, но и среди членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других — лишь единичные кожные проявления. Особенность ряда доминантных болезней — высокая вариабельность сроков начала болезни даже в пределах одной семьи. Наглядным примером служит хорея Гентингтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описывается нормальным распределением со средним значением 38—40 лет.
При тяжёлых заболеваниях, когда у больных ограничены возможности иметь потомство (сниженная фертильность), родословные не являются типичными, так же как и в тех случаях, когда мутация возникает впервые в зародышевых клетках (спорадические случаи).
Наиболее часто в широкой практике врачей встречаются следующие генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования: нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса—Данло, ахондроп-лазия. несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.

Генеалогический анализ

admin — Thu, 17 Dec 2009 13:32:30 +0000

Первая задача при анализе родословной — установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно думать о наследственной природе. Однако надо прежде всего исключить возможность фенокопии. Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то у такой женщины могут родиться несколько детей с одинаковыми врождёнными пороками. Другой пример: одни и те же профессиональные вредности или внешние факторы могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи. Если исключается действие сходных внешних факторов (а для разных поколений оно исключается с большей вероятностью), то говорят о наследственном характере болезни. С помощью генеалогического метода были открыты многие наследственные болезни.
После того как будет обнаружен наследственный характер признака (болезни), необходимо установить тип наследования. Для этого используются принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных не из одной, а из многих родословных, что является уже исследовательской задачей.
Нетрудно понять, что в большинстве случаев простые расчёты отношения числа больных детей к числу здоровых дадут неправильное представление о типе наследования, потому что, например, при рецессивном заболевании в поле зрения врача не попадают семьи-носители, в которых родились только здоровые дети. Теоретически можно представить полное выявление супружеских пар, гетерозиготных по патологическому гену, в том числе имеющих здоровых детей. Практически регистрация всегда начинается от больного потомка В таком случае невыявленные семьи составляют, например, при одном ребёнке и доминантном типе наследования 1/2, а при рецессивном — 3/4. Долю невыявленных гетерозиготных семей можно определить для любого числа детей при различных типах наследования. Следовательно, в расчёты соотношения числа больных и здоровых детей нужно вводить поправки на долю невыявленных семей.
Освоение методов количественной оценки сегрегации (расщепления) болезней или дискретных менделирующих признаков в потомстве требует специальной подготовки. Здесь они излагаться не будут.
Определение типа наследования в конкретной родословной — всегда серьёзная генетическая задача, хотя на первый взгляд она может показаться довольно лёгкой. Для решения генетических задач по анализу родословных врач должен иметь специальную подготовку. Именно поэтому, когда необходим углубленный клинико-генеалогический анализ, врач общей практики направляет семью в медико-генетическую консультацию к врачу-генетику. Вместе с тем врачу общей практики надо знать основные критерии разных типов наследования, которые приводятся ниже.