Клиническая генетика » Основные болезни

Муковисцидоз

admin — Mon, 16 Aug 2010 15:57:56 +0000

Муковисцидоз — наследственная болезнь с распространённым поражением экзокринных желёз, характеризующаяся кистозным перерождением поджелудочной железы, желёз кишечника и дыхательных путей из-за закупорки их выводных протоков вязким секретом, вызвана мутацией в гене белка, обеспечивающего функцию хлоридного канала.
Частота • Северная Европа — 1:2500 новорождённых • Кавказ — 1:2 000 новорождённых «Азия, Африка— 1:100 000 новорождённых • Преобладающий возраст — дети младшего, среднего и старшего возраста.
Этиология • Аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с мутацией гена, расположенного на длинном плече хромосомы 7 в области q31— q32.
Генетические аспекты. Структура гена муковисцидоза (219700, 7q31.2, CFTR, CF, р) полностью расшифрована. Длина гена около 250 000 пар нуклеотидов. Несмотря на большой размер гена, число выявленных мутаций ограничено, что свидетельствует о малом мутационном вкладе в развитие заболевания. До 70% мутаций у больных муковисцидозом в некоторых европейских популяциях составляет делеция 3 пар нуклеотидов, приводящая к потере фенилаланина в положении 508 предполагаемого продукта гена. Вклад других мутаций различен в разных популяциях и приводит к клиническому разнообразию симптоматики.
Патогенез • Генетический дефект каналов для ионов хлора. Нарушение транспорта хлора ведёт к нарушению транспорта воды и дегидратации секрета • Вязкий секрет закупоривает выводные протоки желёз • Развивается воспалительный процесс с присоединением вторичной инфекции.
Патоморфология
• Лёгкие.
♦ Воспаление.
♦ Бронхоэктазы с участками фиброза.
♦ Ателектазы.
• Поджелудочная железа.
♦ Обструкция протоков.
♦ Замещение ацинусов фиброзной тканью.
♦ Кисты.
♦ Сгущение секрета.
• Печень.
« Обструкция секретом жёлчных путей. « Билиарный цирроз.
• Кишечник.
♦ Гипертрофия слизистых желёз. Клиническая картина
♦ Задержка физического и умственного развития.
♦ Дегидратация с повышением температуры и присоединением инфекций.
♦ Увеличенная концентрация гидрокарбоната и хлорида натрия в поте.
♦ Респираторные нарушения.
♦ Одышка.
♦ Кашель.
♦ Повторные бронхиты и пневмонии, приводящие к бронхоэктазам.
♦ Ателектазы.
♦ Лёгочная гипертензия.
♦ Доминирующая флора.
— Pseudomonas.
— Staphylococcus aureus.
♦ Назальный полипоз.
♦ Синуситы.
♦ Желудочно-кишечные нарушения.
♦ Хронические повторные боли в животе.
♦ Повышенный аппетит.
♦ Мекониальный илеус.
♦ Пролапс прямой кишки.
♦ Синдром дистальной тонкокишечной недостаточности с развитием полиги-повитаминозов.
♦ Гастроэзофагеальный рефлюкс.
♦ Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: вздутие живота, частый, обильный, зловонный маслянистый стул.
♦ Нарушения обмена веществ.
♦ Алкалоз.
♦ Недостаточность жирорастворимых витаминов (A. D. Е, К).
♦ Сахарный диабет.
♦ Репродуктивная система.
♦ Мужчины — отсутствие или дефекты придатков яичка и/или семенных пузырьков.
♦ Женщины — ановуляторный цикл, высокая вязкость секрета влагалища.
♦ Опорно-двигательный аппарат.
♦ Остеопороз.
♦ Гипертрофическая остеоартропатия (барабанные палочки). Лабораторные исследования • Повышенная концентрация натрия (выше 70 ммоль/
л) и хлоридов (выше 60 ммоль/л) в потовой жидкости (тест пилокарпинового ионо-фореза) • Уменьшение или отсутствие трипсина и химотрипсина в кале • Увеличение экскреции жира в 72-часовом тесте • Гипоальбуминемия. Рентгенологические исследования
• Рентгенография грудной клетки.
♦ Повышенная воздушность лёгочной ткани.
♦ Увеличение лимфатических узлов корня лёгких.
♦ Спонтанный пневмоторакс.
♦ Буллы.
• Бронхография — бронхоэктазы.
Другие исследования • Выделение культуры микроорганизмов (особенно Pseudomonas) из мокроты и определение чувствительности к антибиотикам • У новорождённых — повышенная концентрация иммунореактивного трипсина в крови • Генетические исследования на основе на основе ПЦР для выявления мутаций гена CF.
Дифференциальная диагностика • Иммунодефицитные состояния • Повторные пневмонии • Бронхоэктазы • Бесплодие • Бронхиальная астма.
Лечение
♦ Постуральный дренаж.
♦ Регулярные физические упражнения.
♦ Диета.
♦ Белковое питание.
♦ Пища повышенной энергетической ценности.
♦ Витамины в двойной суточной дозе.
♦ Бронхолитические препараты — р2-адреномиметики в ингаляциях (сальбута-мол, фенотерол).
♦ Муколитики.
♦ Дорназе альфа ежедневно ингаляционно с помощью небулайзера.
♦ Пульмозим ингаляционно.
♦ Ацетилцистеин ингаляционно.
♦ Бромгексин.
♦ Оксигенотерапия при тяжёлой лёгочной недостаточности и гипоксемии. Противопоказано дыхание при непостоянном положительном давлении.
♦ Восполнение недостаточности панкреатических ферментов — липаза по 1500 ЕД/кг внутрь во время или сразу после еды. Большие дозы препарата могут вызвать стриктуры толстой кишки.
♦ Инсулин при развитии сахарного диабета.
♦ Антибактериальная терапия.
♦ Внутрь
— Цефалексин — для профилактики стафилококковой инфекции; не показан детям грудного возраста.
— Ципрофлоксацин при обострении заболевания; следует с осторожностью применять у детей моложе 10 лет.
♦ Ингаляционно тобрамицин по 80 мг 3 раза в сутки.
♦ Внутривенно. При инфекции, вызванной Pseudomonas, тобрамицин по 10 мг/ кг 1 раз в сутки и цефтазидим или препарат пенициллина, эффективный в отношении Pseudomonas.
♦ При стафилококковой инфекции цефалотина натриевая соль или другие це-фалоспорины в зависимости от чувствительности микроорганизмов.
Хирургическое лечение • Оперативное вмешательство при мекониальной кишечной непроходимости (у новорождённых) • При накоплении каловых масс и инвагинации у взрослых клизмы с диатризоатом натрия или назогастральныи зонд
• При рецидивирующем пневмотораксе плеврэктомия или плевродез • При локальных бронхоэктазах, не поддающихся консервативному лечению, лобэктомия
• Пересадка органов (лёгких, печени, поджелудочной железы).
Осложнения • Ателектазы • Пневмоторакс • Кровохарканье • Правожелудочко-вая недостаточность • Лёгочная гипертензия • Эмфизема лёгких • Сахарный диабет • Кишечная непроходимость.
Прогноз • Коррелирует с тяжестью поражения лёгких • Средняя выживаемость 29 лет.
Профилактика
• В пренатальном периоде.
♦ Медико-генетическое консультирование.
♦ Пренатальная диагностика при последующих беременностях.
• Профилактика осложнений.
♦ Поддержание противокоревого и противококлюшного иммунитета.
♦ Ежегодная противогриппозная иммунизация.
• Избегать общей анестезии, предпочтительнее местная (эпидуральная и др.).
Синонимы • Кистозный фиброз • Кистофиброз поджелудочной железы • Дис-пория энтеробронхопанкреатическая • Панкреофиброз • Стеаторея панкреатическая врождённая
МКБ. Е84 Кистозный фиброз

Аденоматоз полиэндокринный

admin — Fri, 06 Aug 2010 15:52:09 +0000

Семейный полиэндокринный аденоматоз (СПЭА) — заболевание, характеризующееся развитием опухолей в двух и более энлокринных железах, чаще в островках Лангерганса поджелудочной железы и парашитовидной железе (источник — главные клетки). Различают три типа СПЭА:
♦ Тип I (синдром Вермера, * 131100, llql3, ген MENI, 9?): вовлечены паращито-видные железы, островки Лангерханса поджелудочной железы и гипофиз.
♦ Гиперпаратиреоз возникает примерно у 90% пациентов (у четверти из них — гиперплазия всех паращитовидных желёз).
♦ Опухоли островковой ткани поджелудочной железы находят у 80% больных (как правило, гастринома, глюкагонома или инсулинома).
♦ Аденомы гипофиза наблюдают в 65% случаев язвы желудка, вызванной панкреатической гастриномой.
♦ Тип II (синдром Сиппла, #171400, 10qll.2, онкоген RET, 1164761], 9?): заболевание следует подозревать у любого родственника больного, имеющего медуллярный рак щитовидной железы.
♦ Медуллярную карциному щитовидной железы обнаруживают у всех больных.
♦ Феохромоцитомы наблюдают приблизительно у 40% больных.
— Опухоли обычно двусторонние, иногда злокачественные.
— В большинстве случаев проявления феохромоцитомы возникают позже, чем признаки рака щитовидной железы.
♦ Гиперплазия паращитовидных желёз появляется у 60% пациентов.
♦ Тип 111 (#162300, 10q 11.2, онкоген RET, 9?) расценивают как вариант типа II (иногда обозначают тип lib, тогда синдром Сиппла обозначают как тип Па).
♦ Как и при СПЭА типа II, развиваются медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома.
♦ Наиболее характерные признаки: деформации скелета и множественные не-вриномы слизистых оболочек.
♦ СПЭА III проявляется в более молодом возрасте (чаще до 20 лет) и протекает гораздо агрессивнее; необходима как можно более ранняя диагностика.
Лечение
♦ СПЭА I
♦ В первую очередь следует устранить гиперпаратиреоидное состояние. В результате может быть уменьшена секреция гастрина, что благоприятствует заживлению язв желудка.
— Необходима субтотальная паратиреоидэктомия, поскольку заболевание обычно протекает с гиперплазией всех четырёх желёз.
— Если гипергастринемия и язвенная болезнь желудка не поддаются лечению, необходимо удалить опухоль, продуцирующую гастрин.
— Если опухоль поджелудочной железы удалить не удаётся, а применение Н2-блокаторов не приводит к заживлению язв, выполняют резекцию желудка или гастрэктомию.
♦ Опухоли гипофиза удаляют путём транссфеноидальной гипофизэктомии.
♦ СПЭА II
♦ Медуллярная карцинома щитовидной железы (лечение эффективно на стадии предрака [гиперплазия С-клеток], показана тотальная тиреоидэктомия).
♦ Феохромоцитома или гиперплазия мозговой части надпочечника: в первую очередь проводят их лечение (до тиреоидэктомии), иначе при выполнении операции на щитовидной железе возможен гипертензионный криз.
♦ Гиперпаратиреоз может быть излечен путём тотальной тиреоидэктомии.
♦ СПЭА Ш. Терапия аналогична типу II. Поскольку тип III протекает особенно агрессивно, необходимо раннее и радикальное лечение.
Синонимы • Множественный эндокринный аденоматоз • Семейный эндокринный аденоматоз • Множественные эндокринные неоплазии.
Сокращение. СПЭА — семейный полиэндокринный аденоматоз.
МКБ. D44.8 Неопределённое новообразование с поражением более чем одной эндокринной железы
MIM • 131100 Тип I • 171400 Тип II • 162300 Тип III

Акаталазия

admin — Tue, 27 Jul 2010 15:52:19 +0000

Каталаза (*115500. КФ 1.11.1.6, ген CAT). Точечные мутации гена приводят к развитию акаталазии (акаталаземия, Такахары болезнь): врождённое отсутствие или низкий уровень каталазы крови, часты повторяющиеся инфекции и изъязвления дёсен, полости рта, носоглотки вследствие невозможности или ослабления гидролиза Н202 • Примечания • Болезнь впервые описал отоларинголог Такахара
• Распространённость акаталазии особенно велика в Японии (частота гетерози-гот 1,4%).

Аминоацидурия

admin — Thu, 08 Jul 2010 15:52:39 +0000

Аминоацидурия (аминокислотурия) — выведение повышенного количества аминокислот с мочой или наличие в моче продуктов их обмена, в норме не содержащихся в ней (например, кетоновые тела); развивается преимущественно вследствие наследственных нарушений транспорта аминокислот через эпителий почечных канальцев. Суммарная частота различных урий (включая фенилкетонурию) достигает (по некоторым, скорее заниженным, оценкам) 1:200 новорождённых.
• Аминоацидурия двухосновная — наследственный дефект (р) транспорта лизина, орнитина и аргинина (но не цистина). Тип 1 (*222690): диарея, выраженное отставание в умственном развитии, непереносимость фенотиазинов. Тип II (222700, 14qll.2, ген LPI) изучен у финнов: для гомозигот характерны гипераммониемия, непереносимость белка (лизинумилеская).
• Аргининосукцинатная ацидурия — фермент цикла мочевины (*207900, КФ 4.3.2.1, 7cen—qll.2, ген ASL, р) аргининосукциназа катализирует расщепление N-(/-аргинино)сукцината до /-аргинина и фумарата; при наследуемом нарушении (аргининосукцинатная ацидурия) повышена экскреция аргининянтарной кислоты, наблюдаются эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития, поражения печени.
• Аспартатглутаматурия (222730, 9р24, ген ЕААС1, р). Клинически: умственная отсталость, гипогликемия голодания.
• Болезнь Хартнапов — см. Триптофанурия.
• Гомоцистинурия. Разной выраженности отставание в умственном развитии, психическая патология, высокий риск сердечно-сосудистых катастроф (см. Гомоцистинурия).
• Иминоглицинурия — наследственный дефект транспорта пролина, гидроксип-ролина и глицина (*242б00, р). Клинически: атрофия сосудистой оболочки глаза и сетчатки, отставание в умственном развитии. Лабораторно: гидроксипролинурия, гиперглицинурия, пролинурия.
• Кетоацидурия — недостаточность сукцинил-КоА-ацетоацетат трансферазы (#245050, КФ 2.8.3.5, 5р13, дефект гена SCOT [601424], р) — фермента митохондри-ального матрикса, катализирующего первую ступень распада кетоновых тел. Клинически: тяжёлый рецидивирующий кетоацидоз, рвота, одышка. Лабораторно: недостаточность сукцинил-КоА-3-ацетоацетат трансферазы, кетонурия.
• Метилмалоновая ацидурия — см. Ацидурия метилмалоновая.
• Орнитинурия — см. «Орнитин-8-аминотрансфераза» в статье Недостаточность ферментов цикла мочевины.
• Синдром голубой пелёнки — см. Триптофанурия.
• Триметиламинурия (синдром рыбного запаха, #602079, lq23—q25, ген FMOJ) развивается при мутациях гена, кодирующего флавин монооксигеназу 3 (136132, КФ 1.14.13.8). Имеющие отвратительный запах триметиламины — продукт кишечного бактериального брожения (субстрат — холин яичного желтка, печени, требухи, сыров, овощей, соевых бобов, гороха; триметиламины содержат морские рыбы). При триметиламинурии эти зловонные соединения выделяются с мочой, потом, выдыхаемым воздухом. Для гомозигот также характерны тахикардия, тяжёлые гипертензионные кризы (например, после употребления содержащего тира-мин сыра).
• Цистинурия. Нефролитиаз, часто осложняющийся почечной недостаточностью.
• Цитруллинурия — см. «Аргининосукцинат синтетаза» в статье Недостаточность ферментов цикла мочевины.
Лечение проводят индивидуально (в зависимости от конкретного дефекта). Общие принципы: • Диета с пониженным содержанием белка • Обильное питьё • Ощелачивание мочи для предупреждения образования камней • D-пеницилламин (в рефрактерных случаях при цистинурии) • Никотинамид внутрь (при болезни Хар-тнапа) • Литотомия (по показаниям).
Профилактика. Серьёзные и нерешённые проблемы — доступная сеть генетического консультирования и тотальный скрининг новорождённых (как и ЭКГ для идентификации врождённых дефектов сердечно-сосудистой системы). МКБ. Е72.9 Нарушение обмена аминокислот неуточнённое MIM • 222730 Аспартатглутаматурия • 242600 Иминоглицинурия • 602079 Три-метиламинурия • Аминоацидурия двухосновная (222690, 222700)

Амиотрофии

admin — Sat, 19 Jun 2010 15:52:56 +0000

Амиотрофия — нарушение трофики мышц, сопровождающееся истончением мышечных волокон и уменьшением их сократительной способности, обусловленное поражением нервной системы: мотонейронов (на различных уровнях ЦНС — нейроны двигательной коры, ядер ствола мозга, передних рогов спинного мозга) или периферических нервных волокон. Различают амиотрофии наследственные и симптоматические.
Амиотрофии наследственные — общее название группы чувствительных и двигательных невропатий, а также других заболеваний, дифференцируемых по электрофизиологическим критериям и сочетанным нарушениям (например, атаксии, ретинит, глухота).
• Невральная амиотрофия Шарко—Мари—Тута.
• Спинальная амиотрофия Верднига—Хоффмана (*253300, 5q, ген SMA, р): прояв-
ляется на 1-м году жизни (при медленном течении— в возрасте до 4 лет). Прогрессирующая дегенерация двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и ствола мозга. Клинически: периферические параличи и амиотрофии конечностей и туловища, слабость, бульбарные симптомы; различают три формы заболевания: врождённую, раннюю детскую и позднюю. <=> Верднига— Хоффмана болезнь <=> наследственная спинальная амиотрофия <=> атрофия семейная спинальная детского возраста <=> Верднига—Хоффмана прогрессирующая мышечная атрофия.
• Спинальная юношеская псевдомиопатическая мышечная атрофия Кугельберга—
Веландер (*253600, р; * 158600, ЧЯ): медленно прогрессирующая атрофия мышц проксимальных отделов конечностей, обусловленная поражением мотонейронов передних рогов спинного мозга; проявляется слабостью, непроизвольными сокращениями отдельных мышц; начало заболевания в возрасте от 2 до 17 ле-т. <=> атрофия псевдомиопатическая <=> дистрофия мышечная прогрессирующая с фибриллярным подёргиванием <=> Кугельберга—Веландер болезнь <=> юношеская (ювенильная) мышечная атрофия.
• Синдром Дежерина—Comma (#145900, гены белков миелина MPZn PMP22, ЧЯ, р):
гипертрофическая интерстиииальная невропатия, манифестирующая у детей прогрессирующей мышечной слабостью и расстройствами чувствительности; постепенно исчезают глубокие сухожильные рефлексы <=> гипертрофическая невропатия Дежерина—Comma <=> наследуемая моторная и сенсорная невропатия типа III <=> Дежерина—Comma невропатия.
• Другие наследственные амиотрофии.
♦ Мышечная атрофия с атаксией, пигментный ретинитом и сахарным диабетом (* 158500, Ж).
» Мышечная атрофия злокачественная неврогенная (158650, <К): начало в возрасте 28—62 лет, быстрое злокачественное течение, смерть от паралича дыхательной мускулатуры.
» Миопатия врождённая с умственной отсталостью, малым ростом и гипогона-дотропным гипогонадизмом (синдром Чадлея, 253320, р). Клинически: врождённая непрогрессируюшая миопатия, умеренная мышечная слабость, тяжёлая умственная отсталость, птоз, гипомимия, выраженный поясничный лордоз. Лабораторно: биопсия мышц — колебания диаметра мышечных волокон, атрофия волокон типа I, участки исчезновения поперечной исчерченности и митохондрий.
» Амиотрофия лопаточно-малоберцовая (* 181400, 9?).
♦ Амиотрофия неврогенная лопаточно-малоберцовая, новоанглийский тип (♦181405, 12q24.l-q24.31, ген SPSMA, 9?).
♦ Лопаточно-малоберцовая миопатия (лопаточно-малоберцовый синдром, ми-опатический тип, * 181430, 12ql3.3—ql5, ген SPM, 9t).
» Атрофия мышечная спинальная лопаточно-малоберцовая (271220, р). Амиотрофии симптоматические
• Гипергликемическая (диабетическая) — амиотрофия, развивающаяся при сахар-
ном диабете вследствие непосредственного влияния гипергликемии на мышечную ткань и нервные волокна.
• Гипогликемическая — амиотрофия, развивающаяся при нарушении функций
поджелудочной железы вследствие повреждающего действия длительной гипогликемии на мотонейроны передних рогов спинного мозга.
• Миопатия эндокринная — синдром, клинически сходный с миопатией, развива-
ющийся при некоторых нарушениях эндокринной системы (например, при ги-
пер- и гипотиреозе, акромегалии, болезни Аддисона), а также при лечении глю-
кокортикоидами.
МКБ • G60.0 Наследственная моторная и сенсорная невропатия • G73.0* Миа-стенические синдромы при эндокринных болезнях
MIM • 145900 Дежерина—Comma синдром • 253300 Спинальная амиотрофия Верднига—Хоффмана • Спинальная юношеская псевдомиопатическая мышечная атрофия Кугельберга—Веландер (253600, 158600)

Анемия Фанкони

admin — Fri, 04 Jun 2010 15:53:28 +0000

Анемия Фанкони — наследственное заболевание, характеризующихся панцито-пенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции костного мозга, множественными пороками развития и дефектами репарации ДНК.
Этиология Существует 4 группы комплементации, т.е. не менее 4 генов, мутация любого из которых ведёт к развитию апластической панцитопении 4 типов (все р).
♦ Группа А (тип 1 анемии Фанкони, *227650. 20q 13.2—q13.3, дефекты генов FAI, FA, F, р).
♦ Группа В (тип 2, *227бб0, дефект гена FA2, р).
♦ Группа С (тип 3, *227645, 9q22.3, дефект гена FACC, р).
♦ Группа D (тип 4, *227646, дефект гена FA4, р). Клиническая картина • Характерные черты апластических анемий
♦ Общие признаки (одышка, бледность кожных покровов и слизистых оболочек, тахикардия, слабость, систолический шум на верхушке сердца, снижение массы тела).
♦ Частое присоединение инфекционно-воспалительных и гнойно-некротических процессов различной локализации вследствие лейкопении (нейтропении).
♦ Крупные и мелкие кровоизлияния (в том числе в сетчатку глаза), кровотечения различной локализации (меноррагия, мелена, носовые кровотечения), обусловленные тромбоцитопенией • Анемия Фанкони. Существует 2 типа
♦ Классический (тип I).
— Низкий рост.
— Микроцефалия.
— Деформации скелета (отсутствие или гипоплазия I пястной или лучевой кости).
— Аномалии почек и сердца.
— Гипоспадия.
— Гиперпигментация кожи.
— Глухота.
♦ Тип 2 характеризуется наличием малых аномалий развития. Лабораторные исследования
♦ Макроцитоз (в отличие от приобретённой апластической анемии).
♦ Повышение содержания HbF.
♦ Отсутствие выраженной панцитопении до 3—8-летнего возраста.
♦ Ломкость хромосом, дефекты репарации, повышенная чувствительность хромосом к диэпоксибутану, митомицину и ультрафиолетовым лучам.
Пункция костного мозга — при пункции костного мозга часто не обнаруживают изменений.
Специальные исследования • КТ области тимуса при подозрении на тимому • Рентгенологическое исследование костей предплечья (возможно обнаружение аномалий развития лучевой кости) и I пальцев кистей (конституциональная анемия) • УЗИ почек.
Дифференциальная диагностика • Гипопластическая анемия (в том числе тран-зиторная эритробластопения у детей) • Миелодиспластический синдром • Паро-ксизмальная ночная гемоглобинурия • Острый лейкоз • Волосато клеточный лейкоз • Системная красная волчанка • Диссеминированная инфекция • Гиперспле-низм • Анемии при гипотиреозе, гипопитуитаризме и заболеваниях печени.
Лечение
Тактика ведения • Стационарное лечение в гематологическом отделении. При нейтропении показана изоляция для предупреждения возможного инфицирования • Исключение причинных факторов • Исследование Аг системы HLA больных и членов их семей.
Хирургическое лечение • Трансплантация костного мозга пациентам с выраженной апластической анемией, особенно в возрасте до 30 лет — метод выбора (при наличии HLA-идентичного донора) • Трансплантация от неродственных доноров в случае неэффективности проводимого лечения • Тимэктомия при тимоме.
Консервативное лечение
♦ Проводят при отсутствии донора для трансплантации костного мозга.
» Антитимоцитарный глобулин (тимоглобулин). Для выявления повышенной чувствительности сначала необходимо проведение кожной пробы.
— Препарат выбора для лечения пациентов пожилого возраста или при отсутствии донора для трансплантации костного мозга.
— Курсовая доза 160 мг/кг, разделённая на 4 введения, в течение первых 4 дней лечения
— Необходимую дозу препарата растворяют в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно в течение 4—6 ч.
— Развитие анафилактической реакции — абсолютное показание к прекращению применения препарата.
♦ Циклоспорин (почти настолько же эффективен, как тимоглобулин).
— Начальная доза 5 мг/кг/сут внутрь или 3 мг/кг внутривенно. Далее дозы подбирают, исходя из концентрации циклоспорина в крови, определяемой ежедневно.
— При отсутствии эффекта в течение 120 дней препарат отменяют.
♦ Метилпреднизолон — по 2 мг/кг/сут внутривенно с 1-го по 14-й день лечения, по 1 мг/кг с 15-го по 21-й день.
♦ Колониестимулирующие факторы (лейкомакс) — при неэффективности ти-моглобулина или циклоспорина.
— Начальная доза — 5 мкг/кг/сут подкожно до увеличения количества гра-нулоцитов более 1000/мкл.
— При отсутствии эффекта в течение 14 дней дозу удваивают.
♦ Поддерживающая терапия
♦ Оксигенотерапия.
♦ Санация полости рта.
♦ Переливание компонентов крови (назначать с осторожностью!).
♦ Андрогены редко эффективны.
Осложнения терапии • Геморрагический синдром • Инфекционные осложнения • Гемосидероз при переливании крови • Сердечная недостаточность • Почечная недостаточность • Токсический гепатит • Анафилактический шок (при использовании антитимоцитарного глобулина) • Развитие острого лейкоза.
Течение и прогноз Выживаемость не превышает 4 лет при изолированной заместительной терапии. Прогноз значительно благоприятнее при эффективности ан-дрогенов или трансплантации костного мозга.
Синоним: синдром Фанкони.
МКБ D61 Другие апластические анемии
MIM • 227650 Анемия Фанкони, тип 1 • 227660 Анемия Фанкони, тип 2 • 227645 Анемия Фанкони, тип 3 • 227646 Анемия Фанкони, тип 4

Атаксия-телеангиэктазия

admin — Sun, 23 May 2010 15:53:43 +0000

Атаксия-телеангиэктазия — наследственное заболевание с мозжечковой атаксией, телеангиэктазиями, нарушением иммунитета и склонностью к злокачественным новообразованиям; повышена ломкость хромосом; клетки больных чувствительны к действию ионизирующей радиации.
Частота. 1:300 000 новорождённых.
Генетические аспекты. Дефектный фермент при атаксии-телеангиэктазии — ДНК-топоизомераза (208900, КФ 5.99.1.3, ген ATM, Ilq22-q23, p).
Клиническая картина
♦ Поражение ЦНС
♦ Мозжечковая атаксия появляется с первых лет жизни (после того как пациент начинает ходить) и прогрессирует с возрастом.
♦ Экстрапирамидные симптомы — гипокинезия, хореоатетоз (могут появиться в более старшем возрасте).
♦ Спиномозжечковая атаксия с нарушением глубокой и вибрационной чувствительности появляется в возрасте 12—15 лет.
♦ Окуломоторная апраксия (нарушение функций глазодвигательных нервов.
♦ Нарушения иммунитета
♦ Гипоплазия тимуса.
♦ Снижение сывороточного содержания IgG2 или IgA. Концентрации IgE и IgM могут быть нормальными. Рано развиваются лимфопения и снижение клеточного иммунитета в тестах на внутрикожное введение Аг.
♦ Поражение сосудов. Телеангиэктазии — образования венозного происхождения, появляются позже, чем атаксия (в возрасте 3—6 лет), сначала на конъюнктиве (сосудистые паучки), затем на коже лица, ушных раковин, локтевых сгибов, подколенных ямок, в местах трения кожи.
♦ Поражение других систем
♦ Раннее поседение волос.
♦ Атрофические изменения кожи лица.
♦ Пигментные пятна.
♦ Себорейный дерматит.
♦ Незначительное отставание в росте.
♦ Задержка умственного развития.
♦ Частые пневмонии, синуситы.
♦ Новообразования различной локализации (лейкемия, лимфомы, глиомы, медуллосаркомы).
♦ Для женщин характерен гипогенитализм; гипогонадизм у мужчин менее выражен.
♦ Снижение толерантности к глюкозе.
Лечение. Эффективного лечения не существует; симптоматическая терапия, витамино- и физиотерапия.
Течение и прогноз. Рекуррентные инфекции и новообразования уменьшают продолжительность жизни. Если больной доживает до 35—40 лет, наблюдают атрофии мышц, фасцикулярные подёргивания.
Синоним. Синдром Луи-Бар.
МКБ. G11.3 Мозжечковая атаксия с нарушением репарации

Ацидурия метилмалоновая

admin — Tue, 11 May 2010 15:54:08 +0000

Метилмалоновая ацидурия — наследственное заболевание, характеризующееся задержкой психического и физического развития, наличием в моче метилмалоно-вой кислоты, метаболическим кетоацидозом. По патогенезу различают недостаточность метилмалонил-КоА мутазы, мевалонаткиназы, метилмалонил-КоАраце-мазы и дефекты метаболизма кобаламина.
Мевалонаткиназа (*251170, КФ 2.7.1.36, 12q24, ген MVK, р). Клинически: многочисленные дефекты ЦНС, значительное отставание в росте и развитии, анемия, гепатоспленомегалия, катаракта, мевалоновая ацидемия, мевалонатацидурия.
Метилмалонил-КоА мутаза (*251000, ацидурия метилмалоновая, КФ 5.4.99.2, 6р21.2—р12, ген МСМ, множество дефектных аллелей, группа комплементации mut; p). Заболевание: В|2-резистентная метилмалоновая ацидурия (от бессимптомной до обусловливающей летальный исход сразу после рождения). Клинически: эпизоды метаболического кетоацидоза, задержка психического и физического развития, различные неврологические проявления, нейтропения, остеопороз. Лабо-раторно: непостоянная гиперглицинемия, в моче — метилмалоновая кислота и кетоны с длинной углеродной цепью. Витамин В12 для коррекции бесполезен.
Метилмалонил-КоА рацемаза (251120, метилмалонил-КоА эпимераза, КФ 5.1.99.1, р;). Клинически — см. выше Мевалонаткиназа.
Дефекты метаболизма кобаламина (сЫ, см. также Примечания). Различают следующие дефекты синтеза В12-коферментов (аденозин- и метилкобаламины): сЫ А, сЫ В, сЫ С, сЫ D, сЫ Е, сЫ F (витамин В12-чувствительные, все р); недостаточность метил мало нил-Ко А мутазы — витамин В|2-резистентная (тш) форма метилмало-новой ацидурии.
• Дефект синтеза аденозинкобаламина (сЫ А, *251100, точно дефект не установ-
лен). Проявления разной выраженности, с разнообразной клиникой. Возможны кетоацидоз, сопор, кома, спастические парезы, дистония, судорожные припадки, нейтропения, тромбоцитопения, остеопороз, спонтанные переломы, гиперглицинемия.
• Дефект синтеза аденозинкобаламина (сЫ В, *251110). Метилмалоновая ацидурия
чувствительна к витамину В12.
• Дефект освобождения из лизосом (cbl F, 277380, болезнь кобаламина F). Допол-
нительные признаки: кожная сыпь, макроцитоз.
• Сочетанная недостаточность (сЫ С, *277400, р) метилмалонил-КоА мутазы (251000,
КФ 5.4.99.2) и гомоцистеин: метилтетрагидрофолат метилтрансферазы (* 156570, КФ 2,1.1.13) — наиболее частая форма дефекта метаболизма кобаламина. Неврология: острый психоз, апатия, сопор, отставание в умственном развитии, шатающаяся походка, подострая дегенерация спинного мозга. Кровь: гемолитическая анемия, мегалобластическая анемия. Почки: гематурия, протеинурия, гемолитико-уремический синдром. Разное: пигментная ретинопатия, марфано-идный габитус, врождённый порок сердца, лёгочное сердце, метаболический ацидоз, гастрит. Лабораторно: гомоцистинемия и гомоцистинурия, цистатионурия, метилмалонилацидурия, мегалобластоз, панцитопения с дефектом метаболизма витамина В12типа I (клинически близкая форма — cbl D, *277410, дефект метаболизма витамина В!2типа II также именуется сЫ G).
• Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия (cbl D, *277410). Раннее начало с
тяжёлыми проявлениями. Лабораторно: гомоцистинемия и гомоцистинурия; цистатионемия и цистатионурия, метионин в крови ниже нормы, мегалобластоз, панцитопения.
МКБ. Е71.1 Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвлённой цепью MIM «Ацидурия метилмалоновая (251000, 251120, 251170, 277410) «Дефекты метаболизма кобаламина (251100, 251110, 277380, 277400)
Примечания • Кобаламиновые коферменты образуются путём эндоцитоза предшественника, процессинга в лизосомах, освобождения из лизосом, восстановления с последующим аденозилированием или метилированием • Классификация дефектов метаболизма кобаламина: cbl A (251100) — синтез ацетилкобаламина нарушен в интактной клетке; сЫ В (251110) — синтез ацетилкобаламина нарушен и в бесклеточной системе; сЫ С (277400) — в цельных клетках нарушен синтез как аденозил-,так и метилкобаламинов; cbl D (277410) — вариант сЫ С; сЫ £(236270) —недостаточность метилкобаламина (гомоцистинурия); cbl F (277380, болезнь кобаламина F) — расстройства высвобождения витамина В|2 из лизосом; сюда же отнесена сЫ G — недостаточность гомоцистеин: метилтетрагидрофолат метилтрансферазы • Патриция Столлинг была осуждена на пожизненное заключение по обвинению в отравлении новорождённого сына антифризом (в крови обнаружен этиленгликоль). В тюрьме у этой женщины родился второй мальчик (с метилмалоновой ацидурией). Хрома-тографическое изучение крови обоих детей показало, что при судебной экспертизе пропионовая кислота была ошибочно идентифицирована как этиленгликоль. Следовательно, оба мальчика страдали метилмалоновой ацидурией. По вновь открывшимся обстоятельствам обвинение было снято • Недостаточность метилмалонил-КоА )пимеразы (251120, КФ 5.1.99.1, метилмалонил-КоА рацемаза), считавшейся причиной метилмалоновой ацидурии типа 111, отнесена к метилмалоновой ациду-рии типа I (недостаточность метилмалонил-КоА мутазы).

Болезнь Альцгеймера

admin — Thu, 22 Apr 2010 15:54:25 +0000

Болезнь Альцгеймера — первичное дегенеративное заболевание головного мозга, возникающее обычно после 50 лет и характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, нарушением памяти и изменением личности. Различают раннее (до 65 лет — тип II) и позднее (после 65 лет — тип 1) начало заболевания. Диагноз устанавливают на основании клинической картины после исключения всех клинически сходных заболеваний. Диагноз подтверждают на аутопсии путём определения количества сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений.
Частота болезни Альцгеймера значительно увеличивается с возрастом, поражая 0,02% лиц 30-59 лет, 0,03%— 60-69 лет, 3.1%— 70-79 лет, 10,6%— 80-89 лет. Преобладающий пол — женский.
Этиология. Полагают, что основное значение имеет генетическая предрасположенность • Семейный анамнез — 50% случаев • Мутации. При болезни Альцгеймера найдены дефекты следующих генов

Болезнь Гиршспрунга

admin — Thu, 08 Apr 2010 15:54:57 +0000

Болезнь Гиршспрунга (142623, SR и р) — врождённый аганглиоз толстой кишки (отсутствие собственно ганглиозных клеток в мышечном [Ауэрбаха] и подслизис-том [Майсснера\ сплетениях) с отсутствием перистальтики в аганглионарной зоне, застоем каловых масс в вышележащих отделах, в результате чего возникают значительное расширение и удлинение проксимальной части кишки.
Факторы риска. Риск рождения ребёнка с болезнью Гиршспрунга если у одного из родителей выявлен короткий аганглионарный сегмент — 2%; если у одного из родителей длинный аганглионарный сегмент — до 50%.
Патогенез. Доминирующее значение получила аганглионарная теория. Основные положения: • Нервные клетки узлов ауэрбаховского (парасимпатического) сплетения отсутствуют в дистальной суженной части толстой кишки • В проксимальной расширенной части, а также в месте перехода расширенной части кишки в узкую узлы ауэрбаховского сплетения не изменены • Параллельно с изменениями в ауэрбаховском нервном сплетении наблюдают аналогичные изменения в майсс-неровском (симпатическом) сплетении • Врождённое отсутствие или недоразвитие интрамуральных нервных сплетений кишки означает истинную двигательную де-нервацию и ведёт к полному или частичному выключению дистальных отделов толстой кишки из перистальтики. Отсутствие перистальтики в дистальной аганг-лионарной зоне кишки вызывает застой каловых масс в вышележащих отделах, в результате чего появляются расширение проксимальной части кишки и её удлинение.