Клиническая генетика » Генные и хромосомные болезни

Использование близнецового метода для доказательства наследственной предрасположенности

admin — Tue, 22 Dec 2009 17:46:08 +0000

Близнецовый метод считается достаточно объективным и чувствительным. Именно в данном разделе медицинской генетики на близнецовый метод возлагались наибольшие надежды. Все исследования проведены путём сравнения конкордантности моно- и дизиготных близнецов (первый вариант). Второй вариант близнецового метода — сравнение конкордантности вместе и порознь выросших монозиготных близнецов — не применялся из-за отсутствия соответствующих групп, хотя для изучения болезней с наследственной предрасположенностью он был бы более чувствительным.
С помощью близнецового метода проведены многочисленные исследования природы предрасположенности к сердечно-сосудистым болезням. В табл. 6.4 представлены некоторые обобщённые данные по изучению генетической компоненты в происхождении болезней этой группы. Как видно из данных табл. 6.4, во всех случаях конкордартность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных.
На протяжении нескольких десятилетий одним из важных вопросов биологии и медицины являлся вопрос о природе злокачественных новообразований. С помощью близнецового метода изучали роль наследственности в происхождении опухолей. Несмотря на низкую конкордантность монозиготных близнецов, в 30—40-х годах был сделан вывод об определённом значении наследственной предрасположенности в возникновении злокачественных опухолей. В целом на основании близнецовых исследований было сделано заключение, что значение внешних факторов (особенно канцерогенных) в возникновении рака намного больше, чем наследственных. Теперь ясно, что подобная постановка вопроса («что больше, что меньше») в данном случае неправомерна. Главным итогом близнецовых исследований природы рака явилось привлечение внимания к генетической детерминации злокачественных новообразований. Для этого уже использовали клинико-генеалогический, цитогенети-ческий и молекулярно-генетический методы, которые и определили прогресс в расшифровке природы злокачественных новообразований.
Близнецовый метод применялся для изучения наследственной природы такого сложного явления, как аллергия. Ряд авторов на небольших группах близнецов установили, что конкордантность монозиготных близнецов по разным проявлениям аллергических реакций выше, чем дизиготных.
Близнецовым методом также показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным болезням (полиомиелит, туберкулёз). Конкордантность монозиготных близнецов по этим заболеваниям в несколько раз выше, чем дизиготных.
Выше были приведены доказательства существования полигенных болезней с наследственной предрасположенностью, полученные клинико-генеало-гическим и близнецовым методами отдельно. В табл. 6.5 представлены доказательства генетической предрасположенности к широко распространённым болезням, полученные клинико-генеалогическим и близнецовым методами для одних и тех же нозологических форм.

Наследственная предрасположенность

admin — Tue, 22 Dec 2009 16:47:23 +0000

При мультифакториальной патологии наследственная предрасположенность может определяться многими генами. Весьма вероятно, что в общей картине данной предрасположенности преобладает эффект одного или немногих генов. Такие генные комплексы должны быть специфическими для каждой болезни, но это не означает, что для разных болезней в составе комплексов каждый раз имеются новые гены. Сравнительно ограниченное число биохимических реакций, ключевых для гомеостаза, позволяет ожидать преимущественно участия в подверженности разным заболеваниям какого-то числа одних и тех же генов.
В патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые не имеют прямого отношения к соответствующей болезни. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих «болезни репарации» ДНК — анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У лиц, гетерозиготных по этим генам, существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае данные гены играют роль факторов, генетически предрасполагающих к болезни, и, по-видимому, болезнь возникает в результате ослабления иммунной системы элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, ещё недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням.
Как же можно понять с общебиологической точки зрения участие наследственных факторов в возникновении болезней, детерминируемых и средой, и наследственностью? Хорошо известно, что каждый человек глубоко индивидуален по биологическим признакам. Полиморфизм у человека обширен. Можно говорить по меньшей мере о десятках тысяч полиморфных систем.
Эволюционная основа возникновения полиморфизма — большая приспособительная ценность определённых сочетаний наследственных признаков. Однако в полном соответствии с законами популяционной генетики наряду с хорошо приспособленными индивидами должны быть также индивиды с «неблагоприятными» сочетаниями наследственных факторов. Такие индивиды и составляют группу лиц с наследственной предрасположенностью к болезням.
Генетические факторы предрасположенности, как это видно из анализа клинико-генеалогического материала, представлены генами, по-видимому, не из одной, а из нескольких систем. Это так называемые полигенные системы предрасположенности. По характеру проявления они могут быть в виде двух вариантов: 1) с пороговым действием и 2) без порогового действия, когда результат действия увеличивается количественно в зависимости от накопления патологических генов.

Важность проблем экогенетики человека

admin — Tue, 22 Dec 2009 14:54:04 +0000

Важность проблем экогенетики человека со временем будет возрастать относительно и абсолютно. Во-первых, относительная значимость экогенетической патологии будет увеличиваться по мере улучшения медицинской помощи и борьбы с широко распространёнными болезнями. Обычные медицинские меры профилактики в данном случае не будут снижать частоту экогенетических болезней. Во-вторых, в абсолютном выражении можно ожидать увеличения экогенетической патологии со временем, поскольку вследствие научно-технического прогресса в среде обитания человека будут появляться все новые факторы, будет повышаться специфичность новых факторов производства и т.п.
Выявление экогенетической патологии и идентификация её форм представляют трудную задачу, поскольку надо найти и суть биохимического полиморфизма в популяциях человека, и конкретные факторы среды, которые обусловливают патологическое действие «молчащего» гена. В этом процессе познания трудно переоценить роль врача, увидевшего «непонятный случай» и заинтересовавшегося им. Это особенно касается вопросов профессиональной патологии и лекарственной терапии: именно здесь можно ожидать проявления ещё не описанных форм экогенетической патологии.
В профилактической медицине концепция экогенетики человека крайне важна, поскольку она направляет усилия на создание оптимальной среды (пища, лекарства, условия труда) для каждого индивида с целью предупреждения патологического проявления экогенетического биохимического полиморфизма.

Фармакогенетические особенности при наследственных болезнях

admin — Tue, 22 Dec 2009 14:53:52 +0000

Реакции на лекарство у лиц с наследственными болезнями могут быть извращёнными в результате биохимических дефектов. К настоящему времени уже имеется много примеров аномальных реакций на лекарство при различных наследственных болезнях.
Печёночная порфирия обостряется при приёме барбитуратов, ноксирона, мепротана, амидопирина, антипирина, сульфаниламидных и противосудорож-ных препаратов, синтетических эстрогенов и др.
Первичная подагра обусловлена наследственными нарушениями обмена пуринов. Болезнь усиливается при приёме этанола, диуретических лекарств, некоторых салицилатов. Если у больного подагрой наблюдается недостаточность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, то такой больной не реагирует на лечение меркаптопурином, азатиоприном.
Наследственные синдромы, сопровождающиеся гипербилирубинемией, требуют серьёзного фармакогенетического исследования. Например, при синдромах Жильбера и Криглера— Найяра препараты для проведения холецистог-рафии, эстрогены, входящие в состав противозачаточных средств, вызывают повышение уровня билирубина в плазме крови. При синдроме Дубина—Джонсона противозачаточные средства с эстрогенами вызывают усиление гиперби-лирубинемии до клинической желтухи.
При несовершенном остеогенезе дитилин и средства для наркоза (в том числе фторотан) вызывают повышение температуры тела.
Периодический паралич (гипокалиемическая форма) провоцируется различными агентами (инсулин, минералокортикоиды. адреналин, анестезирующие средства).
При семейной дизавтономии (синдром Рилея—Дэя) во время анестезии резко колеблется АД, отсутствует кашлевой рефлекс.
При наследственных геморрагиях (гемофилия, болезнь фон Виллебранда) кровотечение усиливается при приёме ацетилсалициловой кислоты.
Адреналин и глюкагон не вызывают гипергликемии у пациентов с болезнью Гирке.

Физические факторы и отравления металлами

admin — Tue, 22 Dec 2009 14:51:50 +0000

Несмотря на то что хорошо известна индивидуальная чувствительность к теплу, холоду и солнечному свету, систематических исследований роли наследственных факторов этих особенностей не проводилось.
Чёткие расовые различия обнаружены для реакции на холодовой фактор. Например, представители негроидной расы более чувствительны к холоду, чем представители кавказской расы. Это объясняется разным уровнем теплопродукции и расширения сосудов.
Твёрдо установлены индивидуальные и расовые различия в реакциях на ультрафиолетовое облучение. Крайний пример генетической чувствительности — редкая аутосомно-рецессивная болезнь пигментная ксеродерма: при воздействии солнечного света развиваются ожоги, затем язвенные поражения кожи и, наконец, злокачественные новообразования. Молекулярно-генетический механизм этого явления хорошо изучен. При пигментной ксеродерме поражается репарируюшая система, восстанавливающая нормальное строение ДНК после повреждения ультрафиолетовыми лучами. Речь идёт о мутациях в нескольких локусах, обусловливающих процессы репарации ДНК (экзо- и эндо-нуклеазы, полимеразы, лигазы). Эти гены клонированы и хорошо изучены. Возможна преклиническая и дородовая диагностика указанной болезни.
Предполагается, что наследственно обусловленное различие в репарирующих системах может иметь определённое значение в проявлении чувствительности к ионизирующим излучениям, но достаточных доказательств этому ещё нет.
В ряде сообщений описывается различная чувствительность к солям тяжёлых металлов (свинец, ртуть, кадмий и др.). Например, отравление органическими соединениями ртути вызывает нейропсихические расстройства различной выраженности у разных лиц. Гетерозиготные носители генов цистиноза и анемии Фанкони могут быть предрасположены к токсическому действию металлов или других почечных ядов. Повышенный, хотя и не «токсический», уровень свинца может быть «спусковым крючком» гиперактивного поведения у детей с наследственной предрасположенностью.

Зависимость проявления действия генов от среды

admin — Tue, 22 Dec 2009 14:50:37 +0000

На протяжении эволюции в человеческих популяциях в связи с постоянно текущими мутационным и генетико-автоматическими (дрейф генов) процессами и под влиянием отбора сформировался широкий наследственный балансированный полиморфизм. Его объём в современных популяциях человека громадный. Не менее 25%, т.е. 10 000 генов, детерминирующих антигенную, ферментативную, рецепторную системы и другие элементы молекулярно-био-химической конституции человека, представлены в виде полиморфных систем — 2 аллеля и больше, следовательно, число индивидуальных вариаций генотипов может быть 210000. Чтобы представить себе реальную величину такого многообразия, укажем, что вариации всего лишь по 25 полиморфным системам (225) дают число индивидуальных генотипов, приближающееся к численности населения нашей планеты.
Многочисленные вариации в ферментных системах, транспортных белках, антигенах и рецепторах клетки обусловливают индивидуальные особенности метаболизма химических веществ, реакций на биологические агенты или физические факторы, что и составляет предмет экогенетики человека.
Концепция экогенетики человека и её основы начали закладываться в середине 50-х годов, когда впервые были обнаружены генетически детерминированные патологические реакции на лекарства, обусловленные недостаточностью ферментов. Немецкий генетик Ф. Фогель (1959) предложил для описания таких состояний термин фармакогенетика. Накопление экспериментальных данных, примеров высокой чувствительности и толерантности к лекарствам у отдельных индивидов, а также молекулярная расшифровка механизмов наследственных различий трансформации лекарств и реакций на них поставили вопрос о поисках общих закономерностей наследственных различий в реакциях на внешние факторы.
Разработка проблем экогенетики человека ускорилась в связи с тем, что среда обитания человека наполнилась новыми факторами (лекарства, пестициды, пищевые добавки и др.). Ранее, в процессе всей эволюции, человек не соприкасался с такими веществами (или факторами), поэтому на действие этих веществ не было никакого отбора. Какой-либо аллель мог распространиться ранее в популяции из-за его селективных преимуществ или дрейфа, но в других условиях окружающей среды этот аллель проявляет патологическое действие. Речь идёт о таких как бы молчащих генах, которые начинают проявлять свою функцию в новых условиях среды.

Экологическая генетика

admin — Tue, 22 Dec 2009 14:49:38 +0000

Экологическая генетика человека изучает влияние факторов среды обитания на наследственность. От воздействия факторов окружающей среды на функцию и структуру генотипа выявляются два типа эффектов: 1) изменение проявления действия определённых аллелей при влиянии на организм специфических факторов; 2) изменение генетического материала у индивида и в популяциях.
Эффекты первого типа у человека проявляются на индивидуальном уровне в виде патологических реакций (болезней), а на популяционном уровне — в виде большей или меньшей приспособленности (адаптация, акклиматизация). Патологические проявления аллелей факторов среды называются экогенетическими реакциями, или болезнями. Сокращенно этот раздел называется экогенетикой человека.
Эффекты второго типа — индуцированный окружающей средой (в широком смысле слова) мутационный процесс и отбор. Оба эти процесса ведут к повышению темпов наследственной изменчивости человека на индивидуальном и популяционном уровнях.
Основы экологической генетики человека лежат в общебиологических закономерностях эволюции. Изменение генотипов ведёт к изменению организмов (популяций), а отбор в популяциях в свою очередь формирует генофонд популяций. Следовательно, эволюция какого-либо биологического вида, в том числе и человека, — эволюция его генотипа.
Источником изменчивости как основы эволюции служат мутации. Постоянный, оптимальный для данного вида в конкретных условиях среды уровень мутационного процесса — существенная и постоянная биологическая характеристика вида.
Окружающая среда ведёт к отбору, выживанию, «процветанию» популяции или группы особей в зависимости от их наследственных характеристик. Биологически стабильному виду свойственно постоянное равновесие мутационного процесса и отбора (рис. 7.1).
На протяжении эволюции среда обитания человека постоянно менялась (климат, пища, огонь, одежда, жилище). К этим изменениям организм человека постепенно приспосабливался из-за широкой нормы реакции, с одной стороны, и изменения генотипов — с другой. Всё это формировало биологическую природу человека на протяжении десятков и сотен тысячелетий, и человек стал достаточно приспособленным к окружающей среде. Современный период характеризуется большим темпом и объёмом изменений среды обитания. Наследственность человека на популяционном уровне так быстро меняться не может.
В течение 50 лет во многих зонах существенно повысился радиационный уровень. Химические вещества (до 60 000 наименований) в среде обитания человека являются частью продуктов и отходами производства. В некоторых городах, например, в атмосферу выбрасывается до 1000 кг плотных осадков на человека. Интенсивное развитие транспорта привело к широкой циркуляции вирусов и микроорганизмов.
Следствием высоких темпов и большого объёма изменений среды обитания человека (изменённые экологические условия) могут быть генетические изменения в виде повышения мутационного процесса и отбора.

Значение наследственной предрасположенности в патологии человека

admin — Tue, 22 Dec 2009 14:48:52 +0000

Можно с уверенностью утверждать, что значение наследственной предрасположенности в патологии человека (заболеваемость, смертность, социальная дизадаптация) достаточно большое. Об этом свидетельствуют данные о высокой частоте длительных и тяжёлых форм широко распространённых болезней (гипертоническая болезнь, атеросклероз, аллергия, шизофрения, сахарный диабет, язвенная болезнь, псориаз, врождённые пороки развития). Безусловно, с возрастом увеличивается вклад наследственной предрасположенности в развитие патологии, но и в детском возрасте он немалый. Речь идёт не только о врождённых пороках развития, но и об атопических иммунных состояниях, целиакии, повышенной чувствительности к некоторым пищевым веществам.
Общепринятая оценка общей доли наследственной предрасположенности к болезням в детском возрасте составляет не менее 10%, в среднем возрасте существенно повышается, а в пожилом составляет 25—50%. Это видно из числа обращений к врачу, занятости коечного фонда, высокой частоты выхода на пенсию по инвалидности, из сокращения продолжительности жизни.
При разработке мер профилактики болезней с наследственной предрасположенностью и оценке их роли в патологии человека необходимо учитывать, что закономерности распространения таких болезней достаточно сложные. Распространённость указанных болезней значительно варьирует в разных популяциях. Причины таких вариаций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов (отбор, дрейф генов, миграция) в популяциях человека гены предрасположенности могут накапливаться или элиминироваться. Даже при равных условиях среды это может привести к разной заболеваемости. В то же время при одинаковой частоте «предрасполагающих» аллелей или их сочетаний в популяциях частота болезней с наследственной предрасположенностью может быть разной, если условия среды различаются.
Прогресс в изучении болезней с наследственной предрасположенностью обеспечивается расшифровкой генома человека. На основе «инвентаризации» генов предрасположенности и знания условий их патологического проявления могут разрабатываться профилактические мероприятия, включая своевременную диспансеризацию лиц, предрасположенных к заболеванию.
Молекулярно-генетические методы диагностики мутаций и генотипирова-ния по многим маркёрам позволяют проводить доклиническую диагностику наследственной предрасположенности. Так, она уже сейчас возможна для многих генов: 1) вызывающих злокачественные новообразования (ретинобла-стома, опухоль Вильмса, разные формы колоректального рака, рак молочной железы и др.); 2) способствующих развитию атеросклероза (рецептор ЛПНП, АроВ, система свёртывания крови и др.); 3) определяющих некоторые формы гипертонической болезни.

Популяционно-статистические методы

admin — Tue, 22 Dec 2009 14:46:37 +0000

Такие подходы используются для доказательства наследственной предрасположенности к распространённым болезням не так часто, как клинико-генеалогический или близнецовый методы, хотя в ряде случаев они дают убедительные доказательства в пользу предрасположенности.
Например, сравнивая частоту какой-либо болезни в одной и той же популяции в группах живущих или работающих в разных условиях людей, можно определить роль внешних факторов (ориентировочно даже их долю) в происхождении болезни. Можно использовать и другой подход. Находят такие районы, в которых в одной и той же местности проживают разные этнические группы, сохраняющие брачную изоляцию. Если в этих группах установился сходный образ жизни и питания, род занятий, то разница в частоте изучаемой болезни будет обусловлена различиями в комплексах (пулах) генов каждой популяции. Районы совместного проживания разных этнических групп с брачной изоляцией имеются в Азербайджане (азербайджанцы, русские, армяне), Узбекистане (узбеки, русские, таджики), Грузии (грузины, абхазцы) и других странах и республиках. При использовании популяционно-статистических методов надо быть особенно внимательным в подборе групп: должны быть одинаковыми внешние условия или, наоборот, надо выбрать строго изолированные этнические группы.
Оптимальный вариант изучения наследственной предрасположенности к какой-либо болезни — совместное применение популяционно-статистического, клинико-генеалогического и близнецового методов для проверки гипотезы о характере генетической предрасположенности. Такой подход называется гене-тико-эпидемиологическим.

Загрязнение атмосферы

admin — Tue, 22 Dec 2009 13:51:03 +0000

Хорошо известно, что загрязнение атмосферы выхлопными газами, газообразными продуктами многочисленных фабрик и заводов представляет серьёзную гигиеническую проблему глобального масштаба. Химические соединения и пылевые частицы попадают в организм через лёгкие, кожу и слизистые оболочки, вызывая определённые реакции организма. Для людей, занятых на некоторых производствах, доза (или концентрация) этих веществ намного больше. Всё это в широком понимании входит в среду обитания человека. С некоторыми из этих факторов человек соприкасается всегда, с другими — изредка. Наследственные вариации возможны в ответ на воздействие любых факторов. Часть из них уже известна генетикам.
Наиболее изученная мутация, обусловливающая реакцию на загрязнение атмосферы, — недостаточность а,-антитрипсина. Этот белок сыворотки крови называют также ингибитором протеиназ. В норме его концентрация повышается при различных физиологических и патологических состояниях (беременность, воспаление, введение эстрогенов). Генетические варианты белка обнаружены во многих популяциях. Различные его формы различаются по анти-трипсиновой активности и электрофоретической подвижности (аллели М, S, Z). Неактивность белка обусловлена аллелем Z (рецессивный признак). Частота гомозигот ZZ у европейцев составляет 0,05%, гетерозигот — 4,5%. Лица с наследственной недостаточностью ингибитора протеиназ, если они гомозиготны по данному признаку (генотип ZZ), чрезвычайно склонны к развитию хронических воспалительных заболеваний и эмфиземы лёгких. Последняя у таких лиц развивается в 30 раз чаще, чем в популяции после 30—40 лет, и протекает очень тяжело. Основа этой предрасположенности к эмфиземе ещё неясна, но полагают, что антитрипсиновая система играет важную роль в ограничении воспалительного процесса. При любых, даже незначительных, повреждениях лёгочной ткани (воспаление, нарушение микроциркуляции) протеолитические ферменты вскоре начинают разрушать изменённые участки. В норме включается синтез ингибитора протеиназ, который нейтрализует действие протеолитических ферментов и приостанавливает разрушение. При недостаточной продукции ингибитора протеиназ (мутантный генотип) протеолитические ферменты разрушают повреждённые участки, что и приводит к эмфиземе лёгких. Курение и запылённость воздуха существенно ускоряют развитие эмфиземы. Некоторые авторы описывают и более тяжёлые случаи проявления недостаточности ингибитора протеиназ у детей — поражение печени. Даже у лиц, гетерозиготных по гену недостаточности ингибитора протеиназ (генотип MZ), частота которых в некоторых популяциях превышает 10%, выражены патологические реакции на повышенную запылённость и курение, т.е. повышен риск эмфиземы лёгких. Следовательно, для этой группы лиц необходимо исключить влияние производственных пылевых факторов, чтобы предотвратить развитие эмфиземы лёгких. Методы определения недостаточности а,-антитрипсина разработаны и могут применяться при профессиональных осмотрах и отборах на работу на соответствующих производствах.
В среде обитания человека встречается много углеводородов, в том числе полициклических, которые в организме после гидроксилирования арилгидро-карбонгидроксилазой образуют активные эпоксиды. Эта ферментная система у человека хорошо изучена. Для человека характерна широкая вариабельность индукции синтеза этого фермента. Три категории людей (с высоким, средним и низким уровнем фермента) рассматриваются как гомозиготы с высоким количеством фермента, гетерозиготы и гомозиготы — с низким. Необходимость этих сведений для понимания химического канцерогенеза очевидна, потому что эпоксиды являются активными канцерогенными формами полициклических углеводородов. Их канцерогенная активность в сигаретном дыме зависит от относительной активности эпоксидобразующих ферментов, с одной стороны, и систем, разлагающих эпоксиды, — с другой. Таким образом, эти соединения являются потенциальными мутагенами и канцерогенами. Например, до 30% больных раком лёгких относятся к группе с высоким уровнем фермента, а в общей популяции этот признак встречается очень редко. Для лиц, имеющих высокий уровень индукции арилгидрокарбонгидроксилазы, ставится вопрос о прекращении курения и об исключении контакта с углеводородами в профессиональных условиях.
Обнаружена генетическая предрасположенность к раку мочевого пузыря. Она связана с мутациями в локусе IN-ацетилтрансферазы печени. Под действием этого фермента ксенобиотики ацетилируются и выводятся из организма. По скорости ацетилирования различают три фенотипа: быстрые (гомозиготы по нормальному аллелю), медленные (гомозиготы по мутантному аллелю) и промежуточные (гетерозиготы) ацетиляторы. Рак мочевого пузыря чаще развивается у медленных ацетиляторов. Риск особенно повышается при воздействии факторов среды (курение, производство резиновых изделий, краски).