Эта генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь клинически выражается в чрезвычайно высокой гиперхолестеринемии. Следовательно, клинически это единая нозологическая форма. Заболевание связано с наследованием мутантных генов, кодирующих рецептор ЛПНП.
В настоящее время идентифицировано 4 разных класса мутаций рецептора ЛПНП. В результате этих мутаций нарушается: 1) синтез, 2) транспорт, 3) связывание и 4) кластеризация ЛПНП в клетке (рис. 4.11). Мутации 1-го класса делают соответствующие аллели «недействительными», что выражается в полном отсутствии иммунологически обнаруживаемых рецепторов. При наличии мутантных аллелей 2-го класса нарушается транспорт любых синтезируемых рецепторов ЛПНП. Мутантные аллели 3-го класса вызывают образование функционально дефектных рецепторов, неспособных связывать ЛПНП. При наличии мутаций в аллелях 4-го класса формируются рецепторы, во всех отношениях нормальные, кроме того, что они не могут собираться в группы (кластеризоваться) в окаймленных ямках, а это препятствует их «втягиванию» в клетку (интернализации) после связывания ЛПНП.
Таким образом, семейная гиперхолестеринемия — демонстративный пример генетической гетерогенности наследственной патологии. Более того, по каждому классу мутаций, которые фактически являются отдельными нозологическими формами с генетической точки зрения (разная этиология), обнаружены уже десятки мутантных аллелей с патологическим действием.
Клиническая картина полной (гомозиготной) формы семейной гиперхоле-стеринемии характеризуется необычно высокой гиперхолестеринемией и появлением уже в детском возрасте ксантом на коже, на сухожилиях. Появляется липоидная дуга роговицы. В период полового созревания формируются атеро-матозное поражение устья аорты, а также стеноз венечных артерий сердца, что проявляется систолическим шумом на аорте и ангиографически определяемым сужением корня аорты и стенозом коронарных артерий. Клинически развивается типичная картина ишемической болезни сердца. До применения современных методов лечения пациенты с семейной гиперхолестеринемией внезапно умирали в возрасте до 30 лет в связи с острой коронарной недостаточностью. Патологоанатомически обнаруживается массивный атероматоз аортального клапана и восходящей части дуги аорты. В крупных артериях наблюдаются сходные, но менее выраженные изменения.
Тяжесть клинической картины и возраст, в котором развивается болезнь, определяется состоянием рецепторов Л ПН П. По этому биохимическому признаку всех больных можно разделить на 2 группы — рецепторнегативных и рецептордефицитных. Наиболее ранняя форма развития ишемической болезни сердца отмечается у рецепторнегативных гомозигот. В возрасте до Шлет у 65% из них развивается ишемическая болезнь сердца, 20% больных умирают в возрасте до 25 лет. У рецептордефицитных гомозигот ишемическая болезнь сердца развивается после Шлет, а к 25 годам умирают 4% больных.
Поражаемость атеросклерозом и ишемической болезнью сердца лиц разного пола при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии одинакова.
Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии часто
остаётся невыявленной до взрослого состояния, пока не развивается сердечно-сосудистая недостаточность. У таких больных отмечаются гиперхолестери-немия, липоидная дуга на роговице, ксантелазмы или холестериновые отложения в коже , ксантомы сухожилий (тыльная поверхность кисти, локтевой сустав, пяточные и коленные сухожилия). К 50 годам у 50% мужчин — гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии — развивается ише-мическая болезнь сердца (на 20 лет раньше, чем у остальных людей). У жен-шин — гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии — первые признаки ишемической болезни сердца появляются на 9—10 лет раньше, чем у мужчин.
Лечение гомозиготных больных семейной гиперхолестеринемией — необычайно трудная задача. Диета и лекарственные препараты неэффективны. Эффективной мерой может быть плазмаферез с двухнедельным интервалом. Более радикальная мера — пересадка печени.
Лечебная помощь при гетерозиготных формах семейной гиперхолестеринемии — лекарственная терапия, направленная на снижение уровня холестерина, исключение факторов риска ишемической болезни сердца (особенно курения), позже применяют шунтирование.
Распространённость обеих форм семейной гиперхолестеринемии составляет в большинстве популяций 0,2%. В основном наблюдается гетерозиготная форма. Частота мутантных генов по всем 4 классам рецепторов ЛПНП составляет 1:500, а гомозиготная форма встречается с частотой 1:250 000.