Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Фактически в этих случаях речь идёт о разных нозологических формах, с этиологической точки зрения объединённых в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа.
Генетическую гетерогенность наследственных болезней впервые подметил (и ввёл этот термин) С.Н. Давиденков в 30-х годах. Некоторые высказывания о генетической гетерогенности болезней были сделаны рядом авторов в 50-х годах. В 60-х годах В. МакКьюсик сформулировал принцип изучения болезней с точки зрения их генетической гетерогенности. Этот принцип оказался чрезвычайно полезным для изучения нозологии генных болезней и их фено-типических различий.
Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его можно назвать уже правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты. С молеку-лярно-генетической и биохимико-генетической точек зрения вполне объясним тот факт, что различные патологические гены могут иметь примерно одинаковый фенотип при клинической оценке. Конечный эффект поломки какого-либо процесса на клиническом уровне может быть обусловлен наследственным нарушением синтеза разных белков или разных вариантов одного и того же белка.
Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы её изучения: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК. Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах — межлокусная гетерогенность, — демонстративно видна на примере синдрома Элерса—Данло (11 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), витамин D-резистент-ного рахита и т.д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно-доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хро-мосомой варианты болезней, т.е. речь идёт о мутациях в локусах, расположенных в разных хромосомах.
Источником генетической гетерогенности в том же локусе — внутрилокус-ная гетерогенность — могут быть множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипически неодинаково (например, разные Р-талассемии, некоторые мукополисахаридозы).
Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гете-розиготами, — это сочетание двух разных патологических аллелей одного ло-куса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от гомозиготных форм по обоим унаследованным аллелям (например, фенотип при гемоглобинопатии HbSC отличается от фенотипов обеих мутантных гомозигот - HbSS и НЬСС).
Для некоторых групп болезней генетическая гетерогенность проявляется и на межлокусном. и на внутрилокусном уровне (мукополисахаридозы, глико-генозы).
Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается одновременно в двух направлениях — клиническом и генетическом. Общая задача сводится к выявлению корреляции между генотипом и фенотипом.
Анализ фенотипа (клинической картины болезни) — первый этап в расшифровке генетической гетерогенности. Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в подразделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц.
С помощью классических клинических методов открыто несколько форм нервно-мышечных дистрофий, наследственных форм карликовости. Клини-ко-биохимическими методами подразделены наследственные несфероцитар-ные анемии, гемоглобинопатии, гликогенозы. Иммунологическими методами дифференцированы первичные иммунодефицитные состояния. В клинико-физиологических исследованиях описана гетерогенность гемофилии, цветовой слепоты.
Все перечисленные методы с некоторыми усовершенствованиями в параклиническом плане и сейчас применяются для расшифровки природы наследственных болезней.
Анализ фенотипа не должен ограничиваться организменным уровнем. Перспективное направление — изучение клеточного уровня, т.е. исследование клеток в культуре ткани (клеточная гибридизация, метаболическое кооперирование, физиологическая комплементация). Генетическая гетерогенность нескольких групп болезней была открыта с помощью методов культуры клеток (мукополисахаридозы, болезни репарации ДНК).
Генетические методы включают в себя весь арсенал генетического анализа болезни — от применения клинико-генеалогического метода до секвенирова-ния гена. Накопление родословных по какому-либо заболеванию и их генетический анализ позволяют подразделять ранее описываемую одну болезнь на реально существующие формы, если в этой группе встречаются мутации с доминантным и рецессивным типом наследования. Именно так были подразделены синдром Марфана (доминантное наследование) и гомоцистинурия (рецессивное наследование), имеющие сходную клиническую картину (высокий рост, подвывих хрусталика, деформация грудной клетки). Разные типы наследования обнаружены во многих гетерогенных группах болезней (синдром Элер-са—Данло, мукополисахаридозы, витамин D-резистентный рахит, амиотрофия Шарко—Мари).
Изучение аллелизма рецессивных мутаций дало возможность установить гетерогенность наследственной глухоты (у глухонемых родителей рождаются нормальные дети). Возможности этого подхода в настоящее время уже ограничены.
Наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни даёт применение современных методов анализа генов человека. Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутаций — всё это позволяет однозначно идентифицировать нозологические формы.
Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин их клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины (правильная диагностика, выбор методов лечения, медико-генетическое консультирование). Если врач не принимает во внимание генетическую гетерогенность наследственных болезней, то это приводит к неправильным или неоправданным советам и прогнозам.