Суть одной из основных и наиболее старых аксиом клинической медицины сводится к тому, что болезнь любой этиологии (инфекционной, травматической, алиментарной, гормональной и др.) проявляется неодинаково у разных индивидов, поэтому было сформулировано правило: лечить не болезнь, а больного. В ряде случаев клиническая картина одного и того же заболевания варьирует от стёртых форм до тяжелейших клинических проявлений. Формирование клинической картины связывают с особенностями действия этиологических факторов (например, вирулентность микроорганизмов), исходного состояния организма (иммунный статус, обмен веществ), сопутствующих условий (стресс, температурный фактор). Кроме того, признается роль врождённых особенностей в патогенезе и клинической картине болезней.
Относительно генных болезней, казалось бы, можно ожидать более или менее унифицированное проявление клинической картины какой-либо нозологической формы, поскольку этиологический фактор для всех больных с этой формой одинаков (мутация в соответствующем гене), весь патогенез развёртывается на фоне жёстко детерминированного контроля генной активности. Такой вывод подсказывал общегенетический взгляд на моногенно детерминируемые события. Однако клиническая практика показала другое: симптоматика наследственных болезней широко варьирует. При накоплении наблюдений
одних и тех же нозологических форм оказалось, что клинический полиморфизм генных болезней выражен не меньше, чем ненаследственных болезней. При многих заболеваниях, достаточно хорошо изученных на клиническом, генетическом и молекулярном уровнях, нет строгой корреляции между генотипом и фенотипом. Неясно, почему заболевания, вызванные строго доказанными одними и теми же мутациями на молекулярном уровне, имеют разные клинические проявления, иногда даже у идентичных близнецов. Нужны дальнейшие исследования с анализом генных сетей, активности факторов транскрипции, транспортных белков и других модификаторов экспрессии генов.
Клинический полиморфизм генных болезней проявляется в разных сроках начала заболевания, полноте и тяжести симптоматики (глубина патологического процесса), продолжительности болезни, инвалидности, толерантности к
терапии, сокращении продолжительности жизни. Вместе с тем следует под-
черкнуть, что для генных болезней не бывает плавных переходов от нормы к патологии. Даже самая лёгкая форма болезни отличается от нормы минимальными диагностическими критериями. Речь идёт о генетическом правиле: нормальный генотип детерминирует нормальный фенотип, а мутантный генотип детерминирует мутантный фенотип (болезнь).
Впервые явление клинического полиморфизма наследственных болезней начал глубоко анализировать ещё в 20—30-х годах выдающийся генетик и невропатолог С.Н. Давиденков. На примере изучения наследственных болезней нервной системы он показал роль окружающей среды, характера мутации и генотипа в целом (генотипическая среда для мутировавшего гена) в причинах клинического полиморфизма. Учёный открыл явление генетической гетерогенности (см. ниже), маскирующееся под клинический полиморфизм. Речь идёт о генокопиях болезней, которые к истинным причинам клинического полиморфизма отношения не имеют. Изучение причин клинического полиморфизма позволило С.Н. Давиденкову разрабатывать методы лечения болезни и профилактики осложнений, открывать новые нозологические формы.
К настоящему времени накопился огромный фактический материал по феноменологии клинического полиморфизма отдельных форм и факторам, его определяющим. В первую очередь следует рассматривать значение характера мутации в конкретном локусе для проявления болезни или формирования фенотипа (мутантного). Первично возникшие и унаследованные от предыдущих поколений мутации имеют достаточно сходное фенотипическое проявление, т.е. длительность унаследования мутации не отражается на клиническом полиморфизме генных болезней. Как подчёркивалось выше, десятки и даже сотни разных мутаций (и даже разных типов) в одном и том же локусе ведут к одной и той же болезни. В большинстве случаев характер мутации не определяет клиническую картину болезни. Определяет её первичный эффект гена (нет продукта или мало продукта). Такие формы болезней, при которых мутации вызывают неполный блок выработки первичного продукта, уже известны. Расшифровка корреляций между гено- и фенотипом стала возможной благодаря молекулярно-биологическим исследованиям структуры генов, мутаций и их первичных продуктов.
Мутации в одном и том же локусе, ответственные за синтез дистрофина, приводят к двум клиническим формам: миопатии Дюшенна (тяжёлая) и мио-патии Беккера (лёгкая). Установлено, что миопатия Дюшенна развивается при полной блокаде, а Беккера — при частичной блокаде синтеза РНК для дистрофина (при миопатии Беккера делеции гена по размеру меньше).
Сплайсинговые мутации, как правило, не полностью блокируют образование матричной РНК, и поэтому соответствующие формы болезни бывают «мягкими» по клинической картине и течению.
Чёткая корреляция между генотипом (характером мутации) и фенотипом (клиническая картина болезни) отмечена пока лишь при одном виде мутаций — амплификации тринуклеотидных повторов в гене.