К таким особенностям относятся многообразие проявлений, варьирующий возраст начала болезни, прогредиентность клинической картины и хроническое течение, тяжесть течения, обусловливающая инвалидность с детства и сокращённую продолжительность жизни.
Симптоматика каждой генной болезни очень многообразна. Как правило, патологическим процессом затрагивается не одна система или орган, а несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни. Это касается болезней, проявляющихся в нарушении процессов эмбрионального развития (врождённые пороки развития), наследственных болезней обмена веществ и комбинированных болезней. Биологической основой многообразных проявлений генных болезней служит генный контроль первичных механизмов обмена или морфогенетических процессов.
Для некоторых групп болезней вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей обусловлено тем, что первичный дефект локализован в клеточных или межклеточных структурах многих органов. Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики при этих болезнях — следствие аномалии соединительной ткани. Так, при синдроме Марфана в патологический процесс вов-
лечены мышечно-скелетная система, глаза, сердечно-сосудистая система, на-
ружные покровы, лёгкие, ЦНС, при синдроме Элерса—Данло — кожа, суставы, глаза, сердце, сосуды, грудная клетка, мозг, зубы.
Наряду с понятными механизмами возникновения многообразия проявлений генных болезней имеются примеры необычайно широкого клинического
проявления болезни с пока неизвестными механизмами. Нейрофиброматоз
1-го типа проявляется пигментными пятнами, кожными, подкожными и плек-сиформными нейрофибромами, костными изменениями, опухолями нервных стволов и головного мозга, снижением способности к обучению. Эти много-
образные проявления пока не удаётся связать в единый патогенетический ком-
плекс, несмотря на то что уже известны структура гена и его первичный продукт. Не исключается, что в этом и других подобных случаях речь идёт о первичной плейотропии, т.е. множественных эффектах действия гена в разных органах.
Для генных болезней характерны прогредиентность клинической картины, а также хроническое затяжное течение болезни с рецидивами.
При многих болезнях клиническая картина и тяжесть течения «усиливаются» по мере развития патологического процесса. Приведём несколько примеров.
Нейрофиброматоз 1-го типа начинается с возникновения безобидных пигментных пятен цвета «кофе с молоком», веснушек в подмышечных и паховых областях, далее появляются единичные нейрофибромы, затем опухоли или костные изменения и т.д. При фенилкетонурии прогрессируют умственная отсталость, гипомеланоз кожи и волос. Нарушение свёртываемости крови при гемофилии с возрастом не ослабевает, а усиливается. При ганглиозидозе GM2 с 6-месячного возраста начинает развиваться демиелинизация нервных волокон, она продолжается вплоть до летального исхода в возрасте 2—4 лет. Затяжное или хроническое течение характерно для многих генных болезней (муковисци-доз, болезнь Рандю—Ослера—Уэбера, гепатолентикулярная дегенерация и др.).
Как видно из приведённых примеров, прогредиентность клинической картины и хронический характер течения наблюдаются при генных болезнях с разными типами наследования. Первичная биологическая основа этой характеристики — непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются вторичные процессы (воспаление, дистрофии, нарушенный обмен веществ, гиперплазии и т.д.), которые усиливают первично запушенный патологический процесс.
Естественно, что прогредиентность присуща не всем болезням. При развитии некоторых болезней достигается конечный фенотип к определённому возрасту. Например, ахондроплазия полностью формируется по мере роста костей (нарушен хондрогенез) пропорционально возрасту. Темп развития болезни как бы запрограммирован без прогредиентности.
Ещё одна характерная черта большинства генных болезней — тяжесть их течения, что приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни. Тяжесть течения болезни не всегда связана с врождённым характером заболевания. Такие тяжёлые формы, как хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, миотоническая дистрофия, первичная кар-диомиопатия, развиваются у взрослых. Чем более ключевое место занимает моногенно детерминируемый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем тяжелее в клиническом плане проявляется мутация в соответствующем локусе.