Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в первичных звеньях. Для многих болезней главное звено патогенеза — клетка. При этом речь идёт не только о биологической аксиоме, что во всех генетических процессах клетка — дискретная самостоятельно регулируемая единица и в ней осуществляются все процессы реализации генетической информации (транскрипция, трансляция, синтез белка). Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определённых типах клеток разыгрываются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Клетка как бы не выпускает из себя патологические явления, а принимает на себя удар первичного патологического эффекта гена. Точкой приложения первичного действия мутантного гена являются отдельные структуры клетки, разные при различных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны, митохондрии).
Патогенетические процессы на клеточном уровне развёртываются при болезнях накопления (или лизосомных) в связи с нарушением активности лизо-сомных ферментов. Так, накопление в клетках, а затем и в основном межклеточном веществе гликозаминогликанов (мукополисахаридов) приводит к развитию тяжёлых заболеваний — мукополисахаридозов. Причина избыточного содержания полимеров — гликозаминогликанов — отсутствие их деградации в лизосомах. Нарушение деградации гликозаминогликанов связано с дефектами в группе специфических ферментов, катализирующих весь цикл деградации.
Другим примером болезней накопления могут служить гликогенозы. В клетках печени и мышц накапливаются полимеры гликогена, которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови. Принципиально патогенез гликогенозов такой же, как и мукополисахаридозов. В клетках печени и мышц отсутствует определённый фермент (их уже известно много), который участвует в цикле расщепления гликогена до глюкозы.
Другие внутриклеточные структуры — пероксисомы — также могут являться точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях развиваются так называемые пероксисомные болезни. Описано уже 18 нозологических форм. Основное патологическое звено при всех пероксисомных болезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обусловленных генными мутациями. Биохимическая сущность многих пероксисомных болезней уже раскрыта на уровне мутантных ферментов. Клинически болезни проявляются в виде множественных врождённых пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественные черепно-лицевые дизморфии, катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом.
Различают три группы пероксисомных болезней: 1) генерализованные с изменённым числом пероксисом (пример — цереброгепаторенальный синдром, или синдром Целлвегера); 2) с неизменённым числом пероксисом и нарушением нескольких биохимических функций (пример — Целлвегер-подоб-ный синдром); 3) с неизменённым числом пероксисом и нарушением единственной биохимической функции (пример — болезнь Рефсума).
Мембраны как структуры клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, отсутствие специфических белковых молекул-рецепторов на клеточной поверхности, связывающих липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), приводит к семейной гиперхолестеринемии.
Синдром полной нечувствительности к андрогенам (синоним: синдром те-стикулярной феминизации) вызывается мутациями в Х-сцепленном гене, который кодирует синтез внутриклеточного рецептора андрогенов. Отсутствие чувствительности клеток к андрогенам приводит к развитию женского фенотипа при хромосомном наборе XY. У таких больных, несмотря на женский тип наружных половых органов, имеются семенники в брюшной полости и
нормальный уровень андрогенов в крови.
Клиника витамин D-резистентного рахита (аутосомно-доминантное заболевание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекальциферола. При муковисцидозе нарушается регуляция транспорта хлоридов через мем-
браны эпителиальных клеток. Такая регуляция в норме осуществляется бел-
ком—продуктом гена, названным кистофиброзным трансмембранным регулятором. Одни мутации в гене КФТР ведут к снижению синтеза данного белка из-за незавершенности процессинга РНК, другие — к качественным изменениям мембранных СГ-каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) обусловливает возникновение мультиорганного
патологического процесса (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).
Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только
в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированное™ функций клетки. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и соответственно к злокачественному росту (наследственные формы рака толстой кишки, ретинобластома).
Клетка может быть главным звеном при реализации патогенеза на молеку-
лярном уровне. Так, прекращение синтеза мышечного белка дистрофина при мутациях в соответствующем гене приводит к постепенной деградации мышечных клеток. Это спусковой крючок патогенеза тяжёлой наследственной
болезни — миопатии Дюшенна.