Генные болезни — разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу служат этиологическая генетическая характеристика и, соответственно, закономерности наследования в семьях и популяциях. Коль скоро мутации в индивидуальных генах являются этиологическим фактором генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т.е. формальная генетика генных наследственных болезней ничем не отличается от «поведения» в семьях любых менделирующих признаков. «Поведение» некоторых патологических генов может отклоняться от менделевско-моргановских правил в связи с феноти-пическими эффектами генов (летальность, стерильность). Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий генных мутаций и мен-делирующей наследственности у человека.
Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У человека описаны следующие виды генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано около 200 вызывающих болезнь мутаций (всего их около 900) следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Более 30 патологических мутаций известно для гена фе-нилкетонурии (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсинга).
Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает некоторые «поправки» в определённых случаях: условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери (импринтинг), сложный характер взаимодействия генов, гонадный мозаицизм и т.д. Более того, установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к различным болезням. Например, мутации в разных частях /?£У-онкогена ведут к 4 клинически разным наследственным болезням: двум формам полиэндокринного аденоматоза (ZA и ZB), семейной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршспрунга.
Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты.
Существует несколько уровней регуляции синтеза белков: претранскрип-ционный, транскрипционный, трансляционный. Можно предположить, что на всех этих уровнях, обусловленных соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 30 000—40 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, а для многих генов характерно ещё явление альтернативного сплайсинга, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена). На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки.
Так или иначе, но число генных болезней действительно велико. Уже сейчас их тысячи (около 4000 на 2001 г.), если рассматривать болезни с клинической (фенотипической) точки зрения, а с генетической — их в несколько раз больше.
При рассмотрении генных болезней как менделирующих признаков организма принимается, что речь идёт о так называемых полных формах, т.е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клетках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако теоретически можно представить возможность появления и мозаичных форм, а не только полных, подобно тому, как это хорошо известно для хромосомных болезней. Любые мутации, в том числе и генные, могут возникать на ранних стадиях дробления зиготы в одной из клеток, и тогда индивид будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальный аллель, в других — мутантный или патологический. Если эта мутация доминантная, то она проявится в соответствующих клетках и, очевидно, приведёт к развитию менее тяжёлой болезни. Если возникшая мутация в одной из клеток на ранних стадиях развития зародыша рецессивная, то её эффект проявится только у гомозиготы. Вероятность появления двух рецессивных мутаций в одном и том же локусе гомологичных хромосом в одной клетке чрезвычайно мала.
Проблема мозаичных форм генных болезней и в генетическом, и в клиническом плане исследована недостаточно. Частота возникновения мозаичных форм не может быть высокой, поэтому выявлять их трудно. Современные молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать мозаицизм на клеточном или тканевом уровне. В одной и той же ткани обнаруживают клетки, несущие разные генотипы по изучаемой патологической мутации. Соматические мутации, появляющиеся на ранних стадиях развития организма, дают больший эффект, чем на поздних. В течение последних лет соматический мозаицизм был доказан при 30 генных болезнях, среди которых такие, как ней-рофиброматоз 1-го типа миотоническая дистрофия, миодистрофия Дюшенна, гемофилия А и В, синдром Олпорта, синдром Марфана, синдром андроген-ной нечувствительности, туберозный склероз и др. Соматический мозаицизм был обнаружен также при злокачественных новообразованиях (колоректаль-ный рак и рак предстательной железы).
С мозаичными формами генных болезней не следует путать мозаицизм гонад. Мозаицизм гонад — частный случай органного мозаицизма, возникающего на более поздних стадиях эмбрионального развития в процессе органогенеза. Наличие его у клинически здорового индивида может обусловить несколько случаев рождения детей с полной формой доминантной наследственной болезни.