Первичное вовлечение в патологический процесс многих органов или даже систем позволяет думать о наследственной причине заболевания. Большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, даёт плейотроп-ный эффект, вследствие чего в процесс вовлекаются многие органы.
Плейотропное действие гена (плейотропия — влияние одного гена на формирование нескольких признаков) — универсальная генетическая закономерность, имеющая прямое отношение к клиническим проявлениям наследственной патологии. Хорошо известно, что любая моногенно детерминируемая наследственная болезнь всегда характеризуется не отдельным симптомом, а специфическим сочетанием или комплексом нарушений в разных органах и системах. С клинико-генетической точки зрения необходимо различать первичную и вторичную плейотропию.
Важность концепции плейотропии для медицинской генетики пересматривалась не раз с момента её формирования. Первоначальное мнение, что все аспекты фенотипа и, следовательно, все проявления менделирующего синдрома зависят от одной функции (или дисфункции) мутантного аллеля, постоянно подкреплялось доказательствами. Однако восприятие важности плейотропии постепенно уменьшалось, особенно в 40-х годах, когда была сформулирована гипотеза «один ген — один фермент». Исследования, проведённые на млекопитающих и у больных с наследственными нарушениями соединительной ткани, поддерживают точку зрения, что «генной» плейотропии, вероятно, не существует. Однако отказ от понятия плейотропии был бы преждевременным. С медико-генетической точки зрения концепция о наличии явления плейотропии правомерна и помогает уяснить в некоторых случаях взаимосвязь клинических симптомов болезней.
Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка или фермента — первичных продуктов мутантных аллелей. Для иллюстрации этого положения приведём несколько примеров.
Мутантные аллели различных генов, контролирующих синтез коллагена и фибриллина, приводят к нарушению свойств волокнистой соединительной ткани. Поскольку соединительная ткань — основа всех органов и тканей, то понятны множественные влияния этих мутаций на клиническую картину (фенотип) при таких наследственных болезнях соединительной ткани, как, например, синдромы Элерса—Данло, Марфана: нарушения строения сосудистой стенки (особенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, гиперрастяжимость кожи, гиперподвижность суставов и т.д.
При фенилкетонурии нарушается обмен фенилаланина, в результате чего не синтезируется тирозин. Вследствие этого уменьшается или прекращается образование меланина, что ведёт к гипопигментации кожи, волос и радужки. Патологические метаболиты (фенилпировиноградная кислота и др.) вызывают нарушение процессов развития и функционирования нервной системы (повышенная возбудимость, тремор, судорожные припадки, умственная отсталость). Казалось бы, это очень разнородные симптомы, но в основе всех этих множественных проявлений лежит первичный эффект недостаточности (или отсутствия) активности фенилаланингидроксилазы.
Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями первичных патологических процессов. Например, при талассемии утолщение костей черепа и гепато-лиенальный синдром — результат вторичных процессов, возникших в связи с усиленным кроветворением и гемосидерозом паренхиматозных органов.
Муковисцидоз обусловлен ошибкой в синтезе трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Нарушение ионного транспорта Na+ и СГ~ ведёт к формированию густой слизи в бронхах или в экзо-кринной части поджелудочной железы. За этим следуют вторичные процессы лёгочных инфекций и нарушения переваривания пищи. И то и другое относится к вторичным плейотропным эффектам.
Таким образом, плейотропное действие генов обусловливает одну из характерных особенностей клинического проявления наследственных болезней — вовлечённость в патологический процесс многих систем и органов. Такой важный обобщённый диагностический признак наследственной патологии должен служить диагностическим ориентиром для врача.