Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания охватывается понятием клинического полиморфизма. О причинах клинического полиморфизма в общей форме можно сказать, что он обусловлен взаимодействием генетических и средовых факторов. Именно поэтому объяснение клинического разнообразия болезней тесно связано с расшифровкой таких фундаментальных понятий генетики, как генетическая гетерогенность, пенет-рантность, экспрессивность, плейотропия.
Генетические причины полиморфизма наследственных болезней обусловлены генетической уникальностью каждого индивида. Конкретные же механизмы обусловлены либо генетической гетерогенностью (мутации в разных локусах или множественные аллели), либо модифицирующим влиянием всего генотипа особи, т.е. генотипической конституцией индивида.
Истинный клинический полиморфизм наследственных болезней может быть обусловлен модифицирующим влиянием генотипа на проявление патологического гена, т.е. взаимодействием генов. На эту сторону клинического полиморфизма впервые обратил внимание С.Н. Давиденков, изучая наследование отдельных симптомов нервных болезней среди родственников больного. Согласно его гипотезе, наибольшие клинические проявления заболевание приобретает тогда, когда в одном генотипе объединяются «патологический задаток» и другие наследственные факторы, оказывающие сходно направленное действие. Усилительный тропизм, по С.Н. Давиденкову, специфичен для каждого гена.
Несмотря на общепринятость представлений о значении наследственности в реализации патологических процессов, до недавнего времени роль наследственности представляли в виде некоего недифференцированного фона. Однако многочисленные примеры связей некоторых генетически детерминированных полиморфных систем с особенностями патологических процессов убедительно свидетельствуют о значимой роли наследственности в индивидуальном характере патологии. Таким образом, в целом наследственная конституция организма — та база, которая может во многом определять индивидуальную специфику клинической картины наследственных и ненаследственных болезней. Хорошая иллюстрация сказанного — большие индивидуальные различия в силе иммунного ответа.
Не меньшую роль, чем генотипическая среда, в происхождении клинического полиморфизма наследственных болезней могут играть факторы внешней среды, взаимодействуя с наследственными факторами на любом этапе внутриутробной или постнатальной жизни. Например, богатая фенилаланином пища беременной усиливает развитие фенилкетонурии у будущего гомозиготного ребёнка. Более того, у генетически нормальных потомков женщин с фенилкетонурией наблюдаются внутриутробная задержка роста, отставание в умственном развитии, микроцефалия. Эти нарушения связаны с воздействием на плод высоких концентраций фенилаланина и его метаболитов в сыворотке крови беременной.
Болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются ещё большим клиническим полиморфизмом по сравнению с моногенными заболеваниями, поэтому при многих мультифакториальных болезнях речь идёт о клиническом континууме с многообразием форм от субклинических до тяжёлых.